Prevention by Magnesium of Exototoxic Neuronal Death in the Developing Brain: An Animal Model for Clinical Intervention Studies

Abstract

SUMMARY Excitotoxic disturbances during brain development were studied in the mouse using intracerebral injections of ibotenate, a glutamatergic agonist of the N‐methyl‐D‐aspartatc (NMDA) complex receptor, to analyse the protective effect of a systemic bolus of MgSO4. a non‐competitive antagonist of the NMDA ionophore‐complex receptor. MgSO4 did not prevent microgyia, induced by ibotenate when injected at PO immediately after the post‐migratory settlement of layer V, but did prevent ulegyrias. porencephalic cysts, and other cortical and cortical subcortical hypoxic‐like lesions arising after completion of the neocortical cyto‐architectonic development at P5. Protection was optimal in 80 per cent of mice at 600mg/kg. with no mortality due to MgSO4: thereafter mortality increased with dosage. The protective effect appears after the developmental acquisition of two properties of the excitotoxic cascade, namely the coupling of the massive calcium influx with NMDA‐receptor overstimulation and the predominance of magnesium‐oblilerable calcium channels. This animal model supports the clinical intervention studies with magnesium in hypoxias/perfusion failures and has implications for their design. If maturation of the excitotoxic cascade follows the same sequence in humans, protection is probably low before 26 weeks of gestational age. RÉSUMÉ Prévéntion de la mart ncuronali excitotoxique par le magnésium dans le cerveau en développement Lees lesions excilotoxiques ont étéétudiées duranl le développement cérébral de la souris à lcar;aide dcar;injections intracerebrales dcar;iboténate, un agoniste glutaminergique des récepieurs ionotropiques de type N‐méthyl‐D‐aspartate (NMDA). pour évaluer lcar;effet protecteur dcar;une dose de sulfate de magnésium, un antagoniste non competitif du rccepteur NMDA. CheZ, la souris, le sulfate de magnésium n'empěche pas la survenue de microgyrie induite par lcar;ibotenate quant il est injectéà la naissance. immediatement aprés la mise en place ct la maturation des neurones des couches corticales V et Via. Par eontre. le magnésium empéche les ulégyries, les kystes porencéphaliques et les autres lésions corticales et sous‐corticales de type hypoxique. induils par lcar;injeclion dcar;ibotenate au cinquième jour postnatal aprés la fin du développement cyto‐architectonique néocortical. La protection était optimale chez 80 pour cent des animaux à 600 mg/kg de sulfate de magnésium, sans mortalité secondaire; la mortalité augmente ensuite avec les doses. lcar;effet protecteur apparait aprés lcar;acquisition de deux propriélés de la cascade excitotoxique. le couplage de lcar;linflux calcique massif avec line stimulation excessive des récepteura el lcar;acquisition dcar;une sensibililé du récepteur NMDA à lcar;effet du magnésium. Ce modéle animal justilie les éludes cliniques multicentriques utihsant le magnésium dans les hypoxies/ischémiques du nouveau‐né a terme. Si la maturation de la cascade excitotoxique est similairc dans lcar;espéce humaine, lcar;effet protecteur du magnesium est probablement...

Magnesium sulphate given before very‐preterm birth to protect infant brain: the randomised controlled PREMAG trial*

“…Use of magnetic resonance imaging may have yielded better sensitivity than CUS in detecting subtle forms of WMI, but it was not routinely available in all the centres in 1997 in France. 22 The lack of a significant MgSO 4 effect in our PREMAG trial, despite its reported anti-inflammatory and antiexcitotoxic properties, [23][24][25][26][27] may be explained by the higher frequencies of PPROM and/or maternal-fetal infection observed in our MgSO 4 group that may have counterbalanced the neuroprotective effect of magnesium. Indeed, inflammatory processes, such as PPROM, chorioamnionitis, or maternal-fetal infection, have been reported to be associated with higher risks of periventricular leucomalacia.…”

Effet du sulfate de magnésium sur la mortalité et la morbidité neurologique chez le prématuré de moins de 33 semaines, avec recul à deux ans : résultats de l’essai prospectif multicentrique contre placebo PREMAG

“…Dans un modèle de lésions périnatales excitotoxiques mimant le spectre des lésions cérébrales acquises du prématuré (leucomalacie périventriculaire) et du nouveau-né à terme (accidents cortico-sous-corticaux), nous avons observé un effet protecteur du MgSO4 à certains stades du développe-ment cérébral. Injecté à cinq jours postnatals chez le souriceau, l'iboténate, un analogue du glutamate, induit des lésions mimant les leucomalacies périventriculaires du prématuré dont la taille est significativement diminuée en présence de MgSO 4 [25]. En revanche, la co-injection de MgSO 4 et d'iboténate est sans effet protecteur sur la survenue des lésions mimant celles du nouveau-né à terme lorsque l'iboténate est injecté à dix jours postnatals chez le souriceau (résultats non publiés).…”

Strategies for Prevention of Preterm Birth

“…Magnesium is recognized as a critical component in brain metabolism; however, the exact mechanism of action of magnesium sulphate in providing neuroprotection is not completely understood. It has been proposed that magnesium sulphate blocks the N-methyl-D-aspartate receptor 69 which in turn prevents the influx of calcium, maintains glutamate homeostasis and reduces interaction with oxygen-free radicals 70 . Magnesium sulphate also acts on the uteroplacental vascular system and promotes vasodilatation to maintain cerebral blood flow 71 .…”