Preparation of Selenoinsulin as a Long‐Lasting Insulin Analogue

Arai, Kenichiro; Takei, Toshiki; Okumura, Masaki; Watanabe, Satoshi; Amagai, Yuta; Asahina, Yuya; Moröder, Luis; Hojo, Hironobu; Inaba, Kenji; Iwaoka, Michio

doi:10.1002/anie.201701654

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“…[10] The need for improved properties in some disulfide-rich systems has motivated chemists to develop and apply various chemical alterations; [11] examples include backbone cyclization or replacement of the disulfides with other moieties. [12] A key challenge in such work is maintaining the precise 3-dimensional fold of a prototype after chemical modification.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Heterogeneous‐Backbone Foldamer Mimics of a Computationally Designed, Disulfide‐Rich Miniprotein

2018

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Disulfide-rich peptides have found widespread use in the development of bioactive agents; however, low proteolytic stability and difficulty exerting synthetic control over chain topology present barriers to applications in some systems. Here, we report a method that enables creation of artificial backbone (“foldamer”) mimics of compact, disulfide-rich tertiary folds. Systematic replacement of a subset of natural α-residues with various artificial building blocks in the context of a computationally designed prototype sequence leads to “heterogeneous-backbone” variants that undergo clean oxidative folding, adopt tertiary structures indistinguishable from the prototype, and enjoy proteolytic protection beyond that inherent to the topologically constrained scaffold. Collectively, these results demonstrate systematic backbone substitution as a viable method to engineer the properties of disulfide-rich sequences and expands the repertoire of protein mimicry by foldamers to an exciting new structural class.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Heterogeneous‐Backbone Foldamer Mimics of a Computationally Designed, Disulfide‐Rich Miniprotein

2018

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“…The overarching objective in all these cases is to sway the competition between folding and aggregation to favor rapid folding and burial of hydrophobic residues. Inroads have also been made to introduce disulfide bonds and also replace cysteines with Selenocysteine as potential mechanisms to intramolecularly catalyze disulfide bond formation [49]. Other techniques have explored and exploited pro-domains in catalyzing disulfide-associated folding [50].…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

The Structure-Forming Juncture in Oxidative Protein Folding: What Happens in the ER?

Narayan

2017

Advances in Experimental Medicine and Biology

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The folding of disulfide bond containing proteins proceeds in a two-fold manner. Initially, cysteines are oxidized to form disulfide bonds. Structure is largely absent in this period. Next, when a minimally correct number of native linkages of disulfide bonds have been acquired, the biopolymer conformationally folds into the native, or a native-like, state. Thus, at the end of this “oxidative folding” process, a stable and native biologically active protein is formed. This review focuses on dissecting the “structure-forming step” in oxidative protein folding. The ability to follow this pivotal step in protein maturation in somewhat detail is uniquely facilitated in “oxidative” folding scenarios. We review this step using bovine pancreatic Ribonuclease A as a model while recognizing the impact that this step has in subcellular trafficking and protein aggregation.

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“…[127] Selen kann auch dann die Faltung beschleunigen, wenn es nicht Te il der Primärstruktur eines Protein ist. Im Vergleich mit Wildtyp-Insulin wies das Selenanalogon eine hçhere Stabilitäto hne nennenswerte Veränderungen der nativen Struktur und biologischen Aktivitäta uf.…”

Section: Selen Und Sec Als Werkzeuge Fürdie Erforschung Der Proteinfaunclassified

Selen und Selenocystein in der Proteinchemie

2017

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Professor Ehud Keinan zum 70. Geburtstag gewidmet Chemische Proteinsynthese ·Native chemische Ligation ·Proteinchemie ·Selenocystein ·Selenoproteine EinführungObwohl sie ein scheinbar unbegrenztes Spektrum chemischer und biologischer Aufgaben zu erfüllen vermçgen, sind Proteine aus einer sehr begrenzten Zahl chemischer Elemente aufgebaut. In der Hauptsache aus Kohlenstoff, Wasserstoff,S tickstoff und Sauerstoff bestehend, hin und wieder ergänzt durch Schwefel, stützen sich die Proteine auf die Diversitätder Seitenketten ihrer Aminoacylbausteine,um eine unübersehbare Vielfalt an Strukturen und Funktionen hervorzubringen. Die Entdeckung,d ass Selen in Form der Aminosäure Selenocystein (Sec,U ) [2] ebenfalls in Proteinen vorkommt, [1] hat fürd as Studium natürlicher wie auch nichtnatürlicher Proteine zahlreiche Mçglichkeiten, aber auch Herausforderungen mit sich gebracht. Eine der vielleicht grçßte Herausforderungen ist das Mysterium, das die 25 bekannten Selenoproteine des Menschen umgibt, [3] von denen wenigstens die Hälfte bisher noch nicht vollständig charakterisiert wurden. [3] Als elektronischer "Vetter" des Cysteins (Cys,C )b ietet Sec aber auch ein unvergleichliches Werkzeug fürd ie Proteinmodifizierung. [4] Viele exzellente Übersichten zur Rolle von Selen und Sec in natürlichen Systemen sind verçffentlicht worden. [4][5][6][7] Im vorliegenden Kurzaufsatz wollen wir die Rolle von Selen jedoch aus einer chemischen Perspektive beleuchten:N un da wir wissen, dass es in natürlichen Proteinen vorkommt, wie kçnnen wir damit tüfteln?S ein Vorkommen in natürlichen Proteinen lässt vermuten, dass wir Selen artifiziell in Proteine einführen kçnnen und damit nur eine minimale Stçrung einhergeht. Seine relative Seltenheit macht es gleichzeitig attraktiv fürselektive Modifikationen. [8] Seit ihrer Entdeckung in Proteinen vor über vierzig Jahren sind Selen und Sec als Werkzeuge fürdie Untersuchung der Proteinfaltung,a ls Hilfsmittel fürn ukleophile Modifikationen, als Vorstufen fürd ie Einführung von Mimetika posttranslationaler Modifikationen, als Target für die Codon-Umwidmung, als Zugang zur Ligation ungeschützter Peptide mit unterschiedlichen Aminosäuren sowie als Systeme zum Verständnis der Funktionsweise von Enzymen herangezogen worden. Das Studium der Selenchemie in natürlichen und nichtnatürlichen Systemen erçffnet dem Chemiker auch weiterhin Wege zur Modifizierung und zum besseren Verständnis von Proteinen. Selenocystein:Reaktivitätu nd SelektivitätEin Hauptgrund fürd ie Verwendung von Sec in der Proteinchemie ist sein relativ niedriger pK a -Wert von 5.2, [9] der bedingt, dass die meisten Seitenkettenselenole bei biologischen pH-Werten deprotoniert vorliegen. Außerdem ist sein Redoxpotential (E 0 = À388 mV), [10] wenn auch kontextabhängig, [11][12][13] deutlich niedriger als das des eng verwandten Cys (E 0 = À220 mV; [14] Abbildung 1). Als Folge davon wird Sec unter normalen Umgebungsbedingungen leicht zu dem Diseleniddimer Selenocystin oxidiert. Außerdem sind Selenatome aufgrund ihres grçßeren Atomradius stark p...

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Preparation of Selenoinsulin as a Long‐Lasting Insulin Analogue

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The Structure-Forming Juncture in Oxidative Protein Folding: What Happens in the ER?

Selen und Selenocystein in der Proteinchemie

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