Prenatal nicotine changes the response to postnatal chlorpyrifos: Interactions targeting serotonergic synaptic function and cognition

Abstract

Nicotine and chlorpyrifos are developmental neurotoxicants that target serotonin systems. We examined whether prenatal nicotine exposure alters the subsequent response to chlorpyrifos given postnatally. Pregnant rats received nicotine throughout gestation at 3 mg/kg/day, a regimen designed to achieve plasma levels seen in smokers; chlorpyrifos was given to pups on postnatal days (PN) 1–4 at 1 mg/kg, just above the detection threshold for brain cholinesterase inhibition. We assessed long-term effects from adolescence (PN30) through full adulthood (PN150), measuring the expression of serotonin receptors and serotonin turnover (index of presynaptic impulse activity) in cerebrocortical brain regions encompassing the projections that are known targets for nicotine and chlorpyrifos. Nicotine or chlorpyrifos individually increased the expression of serotonin receptors, with greater effects on males than on females and with distinct temporal and regional patterns indicative of adaptive synaptic changes rather than simply an extension of initial injury. This interpretation was confirmed by our finding an increase in serotonin turnover, connoting presynaptic serotonergic hyperactivity. Animals receiving the combined treatment showed a reduction in these adaptive effects on receptor binding and turnover relative to the individual agents, or even an effect in the opposite direction; further, normal sex differences in serotonin receptor concentrations were dissipated or reversed, an effect that was confirmed by behavioral evaluations in the Novel Objection Recognition Test. In addition to the known liabilities associated with maternal smoking during pregnancy, our results point to additional costs in the form of heightened vulnerability to neurotoxic chemicals encountered later in life.

Adulthood dietary exposure to a common pesticide leads to an obese-like phenotype and a diabetic profile in apoE3 mice

“…It has been classified as a potent inhibitor of both systemic and brain cholinesterases (ChE), leading to the onset of acute neurotoxic symptomatology. However, an increasing body of reports have suggested that CPF also disrupts the serotonergic neurotransmitter system (Slotkin et al, 2015), targets serine hydrolase enzymes (Quistad et al, 2006b) and interferes with the signaling of hormones, some of which -for example, insulin and leptin-are related to energy homeostasis (Lassiter and Brimijoin, 2008;Slotkin et al, 2005). In accordance, sundry investigations have shown that CPF exposure induce a broad spectrum of effects, including metabolic disturbances (Lasram et al, 2014;Peris-Sampedro et al, 2014).…”

Neurobehavioral effects of choninergic drugs in prenatal period

“…Введение никотина беременным крысам в течение всей беременности в дозе 3 мг/кг/сутки воспроиз-водило плазменные уровни типичных курильщиков; а в последующем у потомства повышалась воспри-имчивость к низким дозам хлорпирифоса (1 мг/кг) в 1-4-й дни гестации. Оценка норадренергической активности в проекции мозжечка и сопоставление следствий в коре головного мозга указывают на способность никотина при внутриутробном воздей-ствии повышать чувствительность к экологическим нейротоксикантам [176].…”

“…Недавно стали высказываться беспокойства по по-воду его возможной токсичности и необходимости запрета его использования в сельском хозяйстве и домашних условиях [186,196,212]. Развивающий-ся организм наиболее восприимчив к токсическому действию ХПФ [33,176]. У животных, пренатально подвергнутых воздействию ХПФ, в половозрелом возрасте наблюдали отдаленные нейрохимические и поведенческие нарушения [51, 62,158,170,177].…”

“…ХПФ оказывает не-благоприятные эффекты на развитие мозга через системную токсичность -торможение АХЭ и через нехолинергические механизмы, которые участвуют в его долговременной нейротоксичности [42, 81,111,136,167,168,177]. При воздействиях ниже порога торможения АХЭ ХПФ нарушает процесс репликации ДНК и дифференцирование нервных клеток, аксоногенез и синаптогенез, а также функ-циональное развитие нейромедиаторной и нейро-трофной систем и в конечном счете -поведенче-скую деятельность [ 81,136,140,176,208]. В течение критического перинатального перио-да онтогенеза ХПФ оказывает прямые и постоян-ные эффекты на экспрессию СЕР-рецепторов и СЕР-транспорта, синаптическое развитие и целост-ность биомаркеров для СЕР-систем [26,28,29,141].…”

“…ХПФ влияет на поло-вое дифференцирование мозга, которое достигает максимума в течение уязвимого перинатального периода [115,116,121]. Показан выраженный по-ловой диморфизм в эффектах ХПФ на поведение и экспрессию СЕР-рецепторов [26,29,176]. Таким образом, эволюционно нейротератогенность ХПФ связана с действием на нейромедиаторные систе-мы, включая АХ, ДА и СЕР, которые, вероятно, вносят свой вклад в появление поведенческих альтераций в пубертатном периоде и во взрослом состоянии [21,26,51,63,106,107,144].…”