Prefrontal dysfunction in schizophrenia controlling for COMT Val158Met genotype and working memory performance

Bertolino, Alessandro; Caforio, Grazia; Petruzzella, Vittoria; Latorre, Valeria; Rubino, Valeria; Dimalta, Savino; Torraco, Alessandra; Blasi, Giuseppe; Quartesan, Roberto; Mattay, Venkata S.; Callicott, Joseph H.; Weinberger, Daniel R.; Scarabino, Tommaso

doi:10.1016/j.pscychresns.2006.04.001

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“…Variation in the functional Val158Met polymorphism within COMT is associated with significant differences in both the performance of cognitive tasks (23)(24)(25)(26), including verbal fluency (27), and the pattern of cortical activation during their execution (24,(27)(28)(29)(30)(31)(32). Similarly, functional neuroimaging studies of the DAT 3Ј UTR VNTR in healthy subjects suggest that this gene modulates cortical activation during working memory (12) and verbal fluency (84).…”

mentioning

confidence: 99%

Epistasis between the DAT 3′ UTR VNTR and the COMT Val158Met SNP on cortical function in healthy subjects and patients with schizophrenia

Prata

Mechelli

et al. 2009

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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Dopamine has a crucial role in the modulation of neurocognitive function, and synaptic dopamine activity is normally regulated by the dopamine transporter (DAT) and catechol-O-methyltransferase (COMT). Perturbed dopamine function is a key pathophysiological feature of schizophrenia. Our objectives were (i) to examine epistasis between the DAT 3 UTR variable number of tandem repeats (VNTR) and COMT Val158Met polymorphisms on brain activation during executive function, and (ii) to then determine the extent to which such interaction is altered in schizophrenia. Regional brain response was measured by using blood-oxygen-level-dependent fMRI during an overt verbal fluency task in 85 subjects (44 healthy volunteers and 41 patients with DSM-IV schizophrenia), and inferences were estimated by using an ANOVA in SPM5. There was a significant COMT ؋ DAT nonadditive interaction effect on activation in the left supramarginal gyrus, irrespective of diagnostic group (Z-score ‫؍‬ 4.3; familywise error (FWE) p ‫؍‬ 0.03), and in healthy volunteers alone (Z-score ‫؍‬ 4.7; FWEp ‫؍‬ 0.006). In this region, relatively increased activation was detected only when COMT Met-158/Met-158 subjects also carried the 9-repeat DAT allele, or when, reversely, Val-158/Val-158 subjects carried the 10/10-repeat genotype. Also, there was a significant diagnosis ؋ COMT ؋ DAT nonadditive interaction in the right orbital gyrus (Z-score ‫؍‬ 4.3; FWEp ‫؍‬ 0.04), where, only within patients, greater activation was only associated with a 9-repeat allele and Val-158 conjunction, and with a 10-repeat and Met-158 conjunction (Z-score ‫؍‬ 4.3; FWE p ‫؍‬ 0.04). These data demonstrate that COMT and DAT genes interact nonadditively to modulate cortical function during executive processing, and also, that this effect is significantly altered in schizophrenia, which may reflect abnormal dopamine function in the disorder.

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confidence: 99%

Epistasis between the DAT 3′ UTR VNTR and the COMT Val158Met SNP on cortical function in healthy subjects and patients with schizophrenia

Prata

Mechelli

et al. 2009

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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“…É a descida consequente dos níveis locais de deoxi-hemoglobina que é medida (aliás, mais especificamente, é a resposta desta molécula paramagnética à presença de um campo magnético que é medida) (Papanicolaou, 1998) (Chen et al, 2004). Na população saudável, o polimorfismo Val158Met está associado a diferenças estatisticamente significativas no desempenho de tarefas cognitivas (Diamond, Briand, Fossella & Gehlbach, 2004;Malhotra et al, 2002;Egan et al, 2001b) e na ativação cortical durante a execução dessas tarefas, pelo menos no caso da memória de trabalho (Bertolino et al, 2006c;Bertolino et al, 2006b;Winterer et al, 2006;Blasi et al, 2005;Bertolino et al, 2004;Egan et al, 2001b).…”

Section: Fluência Verbalunclassified

“…Dado que COMTVal158Met modula a ativação cortical durante tarefas cognitivas (nomeadamente a memória de trabalho) (Bertolino et al, 2006c;Bertolino et al, 2006b;Winterer et al, 2006;Blasi et al, 2005;Bertolino et al, 2004;Egan et al, 2001b), nós testámos a hipótese de que o polimorfismo também influenciaria significativamente a ativação cortical durante uma tarefa de fluência verbal (descrita em 1.1), usando fMRI. Também investigámos se tal seria significativamente diferente entre doentes com esquizofrenia e indivíduos saudáveis, refletindo possivelmente a perturbação na função dopaminérgica central associada à doença.…”

Section: Fluência Verbalunclassified

“…Estas são áreas cuja ativação é fundamental na produção de linguagem e correspondem à área de Broca. Maior ativação pré-frontal em doentes do que em indivíduos saudáveis já havia sido reportada em estudos de memória de trabalho corrigidos para as diferenças no desempenho (Bertolino et al, 2006b;Perlstein, Carter, Noll & Cohen, 2001;Manoach et al, 2000;Callicott et al, 2000), e interpretada como um reflexo de uma maior ineficiência pré-frontal proveniente da reduzida atividade dopaminérgica aferente que se pensa existir na esquizofrenia (Perlstein et al, 2001). Como já foi mencionado, a observação oposta ou inconclusiva de outros estudos de fluência verbal deve-se provavelmente a um controlo insuficiente das diferenças no desempenho da tarefa, senão a um fraco poder estatístico (Fu et al, 2005).…”

Section: Fluência Verbalunclassified

“…(Fletcher, Frith, Grasby, Friston & Dolan, 1996). Met158 também já foi previamente associado a uma maior ativação no hipocampo, amígdala cerebelosa, tálamo e córtex pré-frontal ventrolateral durante a apresentação visual de estímulos afectivos (Drabant et al, 2006;Smolka et al, 2005), mas o contrário tem-se verificado durante a memória de trabalho (Bertolino et al, 2006c;Bertolino et al, 2006b;Egan et al, 2001b) ou controlo da atenção (Blasi et al, 2005).…”

Section: Fluência Verbalunclassified

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Investigação das bases biológicas da cognição na esquizofrenia com Imagiologia Genética

Prata¹

Reabilitação Psicossocial E Inclusão Na Saúde Mental: Da Biologia À Economia Da Saúde: Da Inserção À Criação Artística

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Converging Evidence for the Association of Functional Genetic Variation in the Serotonin Receptor 2a Gene With Prefrontal Function and Olanzapine Treatment

et al. 2013

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