Prediction of Antibiotic Interactions Using Descriptors Derived from Molecular Structure

Abstract

Combination antibiotic therapies are clinically important in the fight against bacterial infections. However, the search space of drug combinations is large, making the identification of effective combinations a challenging task. Here, we present a computational framework that uses substructure profiles derived from the molecular structures of drugs and predicts antibiotic interactions. Using a previously published data set of 153 drug pairs, we showed that substructure profiles are useful in predicting synergy. We experimentally measured the interaction of 123 new drug pairs, as a prospective validation set for our approach, and identified 37 new synergistic pairs. Of the 12 pairs predicted to be synergistic, 10 were experimentally validated, corresponding to a 2.8-fold enrichment. Having thus validated our methodology, we produced a compendium of interaction predictions for all pairwise combinations among 100 antibiotics. Our methodology can make reliable antibiotic interaction predictions for any antibiotic pair within the applicability domain of the model since it solely requires chemical structures as an input.

A Structural View on Medicinal Chemistry Strategies against Drug Resistance

“…Thes econd class of anti-HIV drugs targeting HIV-1 RT activity is the NNRTIs.U nlike the NRTIs,c hemically they can be classified as hydrophobic small molecules that demonstrate non-competitive inhibition through interaction with an allosteric site (called the NNRTIs binding pocket, NNIBP) in close proximity to the DNApolymerase active site (10 ). [220] TheNNIBP is not observable in the absence of an allosteric inhibitor.…”

“…Unsurprisingly,m ost of the research is still focused on improving existing antibiotics, [7,8] expanding their spectrum, [9] or combining them. [10,11] Nevertheless,t he discovery of the natural product pseudouridimycin in 2017 was quite significant and has proved not only that microbial extract screening is still av iable method of discovering novel antibiotics,b ut also that the pipeline is far from dry. [12,13] In this manuscript, we will review some of the progress that has been made,b oth in the fight against antibiotic resistance and the discovery of new antibiotics.…”

Eine strukturelle Evaluierung medizinalchemischer Strategien gegen Wirkstoffresistenzen

“…Dasatinib (10)i st ein dualer Abl/Scr-Inhibitor,d er ausgehend von einem potenten Pan-Scr-Inhibitor [56] mit einem 2-Amino-5-carboxamidothiazol-Grundgerüst entwickelt wurde. [72] Diese Verbindung zeigte im Vergleich zu den anderen zugelassenen CML-Wirkstoffen ein breiteres Profil an Kinasehemmung.…”

“…[6] Seit der Verçffentlichung dieses Aufsatzes wurden nur sehr wenige neue Ansätze in der Literatur beschrieben. [10,11] Zudem war die Entdeckung des Naturstoffs Pseudouridimycin im Jahr 2017 von großer Bedeutung und bewies,d ass das mikrobielle Extrakt-Screening nicht nur eine brauchbare Methode zur Entdeckung neuer Antibiotika ist, sondern auch, dass die Pipeline noch lange nicht trocken ist. [10,11] Zudem war die Entdeckung des Naturstoffs Pseudouridimycin im Jahr 2017 von großer Bedeutung und bewies,d ass das mikrobielle Extrakt-Screening nicht nur eine brauchbare Methode zur Entdeckung neuer Antibiotika ist, sondern auch, dass die Pipeline noch lange nicht trocken ist.…”

“…Es überrascht nicht, dass sich die meisten Forschungsarbeiten weiterhin auf die Verbesserung bestehender Antibiotika konzentrieren, [7,8] deren Spektrum erweitert wird, [9] oder diese Wirkstoffe kombiniert werden. [10,11] Zudem war die Entdeckung des Naturstoffs Pseudouridimycin im Jahr 2017 von großer Bedeutung und bewies,d ass das mikrobielle Extrakt-Screening nicht nur eine brauchbare Methode zur Entdeckung neuer Antibiotika ist, sondern auch, dass die Pipeline noch lange nicht trocken ist. [12,13] In diesem Aufsatz werden wir einige der erzielten Fortschritte diskutieren, die zum Kampf gegen Antibiotikaresistenzen und zur Entdeckung neuer Antibiotika beigetragen haben.…”