Potential role of interleukin-1 as the trigger for diffuse intravascular coagulation in acute nonlymphoblastic leukemia

Cozzolino, Federico; Torcia, Maria Gabriella; Miliani, A; Carossino, Anna Maria; Giordani, Rosanna; Cinotti, S.; Filimberti, E.; Saccardi, Riccardo; Bernabei, Pierantonio; Guidi, G.; Guglielmo, R Di; Pistoia, Vito; Ferrarini, Manlio; Nawroth, Peter P.; Stern, David M.

doi:10.1016/0002-9343(88)90420-2

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“…Leukemic cells were isolated by Ficoll/Hypaque (Pharmacia, Prodotti Gianni, Milan) density gradients as described (5 Radioiodination of rIL-la. rIL-1a was radioiodinated using the method reported by Lowenthal and MacDonald (13).…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

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Interleukin 1 as an autocrine growth factor for acute myeloid leukemia cells.

Cozzolino

Rubartelli

Aldinucci

et al. 1989

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

125

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Production of interleukin 1 (IL-1) by leukemic cells was studied in 13 cases of acute myeloid leukemia. Intracytoplasmic immunofluorescence studies showed that the cells invariably contained the cytokine. Endogenous labeling studies demonstrated that acute myeloid leukemia cells produced either only the 33-kDa propeptide or both the propeptide and the 17-kDa mature form of IL-1l8. The 33-kDa propeptide IL-ia was always produced but was less frequently released. Involvement of IL-1 in leukemic cell growth was investigated using two antibodies specific for IL-1 subtypes, which inhibited spontaneous cell proliferation in the six cases studied. After acid treatment of the cells, a surface receptor for IL-1 could be demonstrated, which mediated 12'I-labeled IL-i-specific uptake by leukemic cells. Furthermore, recombinant IL-la or IL-1i8 induced significant cell proliferation in 10 of 12 cases. The above findings were uncorrelated with the cytologic type (French-American-British classification) of leukemia. Our studies suggest that IL-i may act as an autocrine growth factor in most cases of acute myeloid leukemia.

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Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

“…We have shown previously that cells from some AML patients release large amounts of interleukin 1 (IL-1) in vitro (5). This latter feature was related to the presence in vivo of coagulation abnormalities, such as the diffuse intravascular coagulation syndrome.…”

mentioning

confidence: 99%

Interleukin 1 as an autocrine growth factor for acute myeloid leukemia cells.

Cozzolino

Rubartelli

Aldinucci

et al. 1989

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

125

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“…Esta coagulopatia depende de três fatores: ativação da cascata da coagulação, aumento da fibrinólise e proteólise. Os blastos da LPA expressam o fator tecidual [34][35] , ativador da via clássica da cascata da coagulação, e também induzem a produção de interleucina-1 36 , aumentando a atividade pró-coagulante em células endoteliais. Ademais, um fator pró-coagulante alternativo (denominado Cancer Procoagulant) é liberado pelos blastos da LPA e ativa diretamente o fator X 37 .…”

Section: Manifestações Clínicasunclassified

Do paradigma molecular ao impacto no prognóstico: uma visão da leucemia promielocítica aguda

Jácomo

Figueiredo-Pontes

Rego

2008

Rev. Assoc. Med. Bras.

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RESUMOA leucemia promielocítica aguda (LPA) é um modelo da aplicabilidade clínica dos conhecimentos moleculares fisiopatológicos. Caracteriza-se por alterações genéticas recorrentes que envolvem o gene do receptor alfa do ácido retinóico. A conseqüência é uma proteína com sensibilidade reduzida ao ligante, com bloqueio da diferenciação mielóide. Entretanto, doses suprafisiológicas do ácido all-trans-retinóico (ATRA) são capazes de suplantar esta deficiência, e este é o princípio fundamental do tratamento da LPA, permitindo uma sobrevida livre de doença acima de 80% quando adequadamente tratada. Epidemiologicamente, difere dos demais subtipos de leucemia mielóide aguda por apresentar incidência predominante em adultos jovens e, aparentemente, maior incidência em países de colonização "latina". Contrastando com os excelentes resultados observados em países desenvolvidos, a mortalidade por LPA no Brasil ainda é alta, apesar da ampla disponibilidade das medicações no país. DO INTRODUÇÃOAs leucemias mielóides agudas (LMA) constituem um grupo heterogêneo de doenças caracterizado pela expansão clonal de progenitores hematopoéticos imaturos na medula óssea levando ao bloqueio da hematopoese normal. Alterações genéticas foram identificadas na maioria dos casos de LMA, e a análise da genômica funcional levou à elaboração de modelos fisiopatológicos distintos para os subtipos de LMA, os quais por sua vez foram base para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. O paradigma desta evolução da pesquisa básico-clínica foi o subtipo associado à translocação entre os cromossomos 15 e 17 -t(15;17) -conhecido como leucemia promielocítica aguda (LPA).A leucemia promielocítica aguda, ou LMA com translocação t(15;17), corresponde a cerca de 20% a 25% das LMAs nos países latino-americanos 1-3 e apresenta características clínicas, morfológicas e biológicas peculiares, que a distinguem dos demais subtipos dessa doença. Do ponto de vista morfológico, corresponde ao subtipo M3 da classificação franco-américo-britânica (FAB) e caracteriza-se pela interrupção da maturação mielóide e acúmulo de células leucêmicas semelhantes a promielócitos na medula óssea 4 . Clinicamente, difere das outras LMAs por estar associada à coagulopatia em cerca de 60% a 90% dos pacientes [5][6][7] , e esta é a principal responsável pelas altas taxas de mortalidade precoce durante as fases iniciais do tratamento.A LPA é o primeiro modelo de doença genética adquirida tratada com uma droga específica, o ácido all-trans-retinóico (ATRA), que induz diferenciação terminal seguida de apoptose das células leucêmicas. Atualmente, o tratamento adequado, incluindo a combinação de ATRA e antracíclicos, induz à remissão em mais de 90% dos pacientes e a sobrevida livre de doença em seis anos é superior a 80% 8 . Entretanto, o prognóstico depende do diagnóstico imediato e acurado, assim como da instituição precoce da terapêutica específica. Bases molecularesA t(15;17) detectada em mais de 90% dos casos de LPA é o resultado da quebra e fusão dos genes PML, localizado ...

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“…Indeed, these proteins are linked in a complex network, whereby they influence each other's function, in terms of gene expression, protein synthesis and secretion, and interaction with surface receptors. Further complexity is added by the observation that CSFs and IL-1 genes are constitutively expressed in acute myeloblastic leukemia (AML) cells, with production and secretion of the respective mature proteins (Young and Griffin, 1986;Young et al, 1987;Rambaldi et al, 1988;Griffin et al, 1987;Furukawa et al, 1987;Cozzolino et al, 1988Cozzolino et al, , 1989. It is possible that the factors are linked by regulatory connections within the leukemic cell.…”

Section: Interleukin-1 and Interleukin-2 Control Granulocyte-and Granmentioning

confidence: 99%

Interleukin‐1 and interleukin‐2 control granulocyte‐ and granulocyte‐macrophage colony‐stimulating factor gene expression and cell proliferation in cultured acute myeloblastic leukemia

Cozzolino

Torcia

Bettoni

et al. 1990

Intl Journal of Cancer

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In vitro proliferation of leukemic cells purified from 10 cases of acute myeloblastic leukemia (AML) was analyzed in basal conditions or in the presence of exogenous recombinant (r) Interleukin (IL) I. In parallel, blasts from 5 of these patients were studied for granulocyte-macrophage colonystimulating factor (GM-CSF) or granulocyte-CSF (G-CSF) mRNA. 11-1 augmented the spontaneous AML cell proliferation in all cases and induced de novo expression or increased amounts of GM-CSF and/or G-CSF transcripts in 4 of the 5 cases evaluated. IL-I -induced AML cell proliferation was modulated by neutralizing anti-GM-CSF or anti-G-CSF antibodies in those cases in which CSF mRNAs were induced or increased by exogenous cytokine. In the same cases, biosynthetic labelling and immunoprecipitation studies using monospecific anti-GM-CSF antibodies showed that IL-l also increased the levels of GM-CSF protein synthesis. Addition of neutralizing anti-lL-I antibodies to AML cell cultures completely abolished ongoing GM-CSF synthesis, suggesting that endogenous IL-I is needed to maintain autocrine production of CSFs. The effects of rlL-2 were investigated in a larger series of 21 patients. The cytokine reduced spontaneous AML cell proliferation in 8 cases. It caused complete disappearance of GM-CSF mRNA in I case, and marked reduction of G-CSF mRNA in 2 cases. Increased AML cell proliferation was observed in 2 of 21 cases. These findings suggest that expression of CSF genes and cell proliferation in AML are under the control of different cytokines acting in autocrine or paracrine fashion.

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Potential role of interleukin-1 as the trigger for diffuse intravascular coagulation in acute nonlymphoblastic leukemia

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Interleukin 1 as an autocrine growth factor for acute myeloid leukemia cells.

Interleukin 1 as an autocrine growth factor for acute myeloid leukemia cells.

Do paradigma molecular ao impacto no prognóstico: uma visão da leucemia promielocítica aguda

Interleukin‐1 and interleukin‐2 control granulocyte‐ and granulocyte‐macrophage colony‐stimulating factor gene expression and cell proliferation in cultured acute myeloblastic leukemia

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