Potent and selective inhibition of SH3 domains with dirhodium metalloinhibitors

Vohidov, Farrukh; Knudsen, Sarah E.; Leonard, Paul G.; Ohata, Jun; Wheadon, Michael J.; Popp, Brian V.; Ladbury, John E.; Ball, Zachary T.

doi:10.1039/c5sc01602a

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“…[147,169] Die als Produkt resultierenden Metallopeptide sind fürd ie selektive Katalyse sowohl in Form asymmetrischer Tr ansformationen kleiner Moleküle [147,[170][171][172] als auch fürd ie rhodiumkatalysierte,p roximitätsvermittelte Biokonjugation (Abschnitt 6.1) nutzbar.I nm ancherlei Hinsicht bilden diese Verbindungen zwischen Rhodium und Aspartat oder Glutamat das einzigartige Potenzial von Übergangsmetallen in der Biokonjugation vollumfänglich ab. Neben ihren katalytischen Eigenschaften bergen sie folgende Vorteile:1)Die Rhodium-Bindung kann eine Kontrolle über die Polypeptidfaltung ermçglichen [173,174] oder als Dreh-und Angelpunkt zur Bildung dimerer oder tetramerer Polypeptidzusammenschlüsse mit interessanten topologischen Auswirkungen dienen. [166,167] 2) Die axiale Koordination von Histidin oder anderen metallbindenden Seitenketten erlaubt die Entwicklung eines Metallinhibitors,w elcher konzeptionelle ¾hnlichkeit zu den Fallbeispielen mit Cobalt besitzt, welche weiter oben bereits diskutiert wurden.…”

Section: Rhodium(ii)-carboxylatkomplexierung:asp Gluunclassified

“…[166,167] 2) Die axiale Koordination von Histidin oder anderen metallbindenden Seitenketten erlaubt die Entwicklung eines Metallinhibitors,w elcher konzeptionelle ¾hnlichkeit zu den Fallbeispielen mit Cobalt besitzt, welche weiter oben bereits diskutiert wurden. [174][175][176] So wurde beispielsweise ein hochselektiver und potenter (K d = 6nm) Metallopeptidinhibitor der Lyn-SH3-Domäne kreiert, dessen Funktionalitäte ine einzigartige Konstellation aus Histidinseitenketten zugrundeliegt (Abbildung 27 c). 3) Heteroleptische Rhodium-Fluorophorkomplexe mit einem Tr ifluoroacetatliganden erlaubten die Herstellung eines metallgebundenen Peptid-Fluorophorkomplexes,dessen Stabilitäts ich in Abhängigkeit von der Ligandenumgebung als sehr variabel herausstellte,w odurch die kontrollierte Freisetzung der Peptid-sowie der Fluorophoreinheit ermçglicht wurde.…”

Section: Rhodium(ii)-carboxylatkomplexierung:asp Gluunclassified

“…Der Carboxylat-Ligandenaustausch verläuft willkürlich; [168] bis heute wurden keine Strategien zur selektiven Proteinmetallierung gefunden. [174] Copyright 2015, Royal Society of Chemistry. [177][178][179][180] All dies schränkt die biologische Anwendbarkeit [181] c) Computermodell des Dirhodiummetallopeptids, gebunden an ein Protein, LynSH3 (gelb:natives Protein;g r ün: Protein-Metallopeptidkomplex) durch die Koordination zweier Histidinseitenketten.…”

Section: Rhodium(ii)-carboxylatkomplexierung:asp Gluunclassified

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Metallvermittelte Funktionalisierung natürlicher Peptide und Proteine: Biokonjugation mit Übergangsmetallen

2019

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Die selektive Modifikation natürlicher Proteine stellt eine enorme methodologische Herausforderung dar und bedarf einer strikten Kontrolle der Selektivität und des Umfangs einer Reaktion. Demnach existiert ein fortwährender Bedarf an neuen Reaktivitäts‐ sowie Selektivitätskonzepten. Übergangsmetalle zeichnen sich durch ihre Fülle einzigartiger Reaktivitäten aus, welche biologischen Reaktionen und Prozessen gegenüber orthogonal sind. Folglich spielen metallbasierte Methoden eine zunehmend wichtige Rolle in der Biokonjugationschemie. In diesem Aufsatz werden metallbasierte Methoden sowie deren Reaktivitäten und Selektivitäten bei der Funktionalisierung natürlicher Proteine und Peptide diskutiert.

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Section: Rhodium(ii)-carboxylatkomplexierung:asp Gluunclassified

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Metallvermittelte Funktionalisierung natürlicher Peptide und Proteine: Biokonjugation mit Übergangsmetallen

2019

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“…Naphthalene sulfonamide 4a binds to the STAT3 protein and inhibits its phosphorylation by upstream kinases in tumor cell lines. 41 We synthesized several rhodium-containing analogues, designed according to principles we developed elsewhere aimed at targeting Lewis-basic side chains. 42,43 These complexes had generally improved potency in vitro for the disruption of key STAT3 interactions with phosphopeptides, as judged by SPR-based assays.…”

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confidence: 99%

Assessing the intracellular fate of rhodium(ii) complexes

et al. 2016

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Rhodium(II) Proximity‐Labeling Identifies a Novel Target Site on STAT3 for Inhibitors with Potent Anti‐Leukemia Activity

et al. 2015

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Nearly 40% of children with acute myeloid leukemia (AML) suffer relapse due to chemoresistance, often involving upregulation of the oncoprotein STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3). In this paper, rhodium(II)-catalyzed, proximity-driven modification identifies the STAT3 coiled-coil domain (CCD) as a novel ligand-binding site, and we describe a new naphthalene sulfonamide inhibitor that targets the CCD, blocks STAT3 function, and halts its disease-promoting effects in vitro, in tumor growth models, and in a leukemia mouse model, validating this new therapeutic target for resistant AML. KeywordsSTAT3; rhodium; leukemia; diazo; protein modifications AML is an aggressive malignancy. Relapse is common, and relapsed tumors are typically chemoresistant, necessitating fundamentally new therapeutic approaches. [1] STAT3 signaling plays a key role in mediating drug resistance by halting apoptosis and increasing tumorigenicity. [2] As such, STAT3 is a tantalizing target for drug development, either alone or in combination with other chemotherapeutic agents. In this manuscript, we employ a new fingerprinting method-proximity-driven rhodium(II) catalysis-to identify a new inhibitor binding site within the coiled-coil domain (CCD) of STAT3. Furthermore, we describe an optimized compound that targets the coiled-coil domain of STAT3, inhibits STAT3 activity in cells and displays anti-leukemia activity in AML cells in culture and in vivo.STAT3 is a multidomain protein that is activated by tyrosine phosphorylation (pY705) in response to cytokine-receptor binding (e.g. IL-6 binding to gp130). ReciprocalCorrespondence to: David J. Tweardy; Michele S. Redell. * zb1@rice.edu.Supporting information for this article is given via a link at the end of the document. HHS Public Access Author ManuscriptAuthor Manuscript Author ManuscriptAuthor Manuscript intermolecular interactions between the C-terminal loop (containing pY705) and the Src homology 2 (SH2) domain facilitate homodimerization (see Fig. 4 for structure). This dimerization drives STAT3 accumulation in the nucleus, DNA binding to the DNA-binding domain, and oncogene transcriptional activation. STAT3 also contains a 4-helix CCD, connecting the DNA-binding and SH2 domains to an N-terminal oligomerization domain. Upregulated STAT3 activation was first reported in cells transformed by the oncogene vsrc, [3] and fibroblasts with constitutively-active STAT3 (STAT3-C) developed malignant properties and form tumors in nude mice. [4] STAT3 presents the classic problems of "undruggable" protein-protein interfaces. Efforts have typically involved molecules that bind the SH2 domain, mimicking phosphotyrosine interactions, [2,[5][6][7][8][9][10][11] though inhibitors of other STAT proteins apparently not involving the SH2 domain have appeared. [12] Our understanding of STAT3 function makes clear that disrupting SH2-phosphopeptide interactions necessary for dimerization will disrupt STAT3 function, and SH2 interactions are essential for STAT3 phosphorylation by ...

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Potent and selective inhibition of SH3 domains with dirhodium metalloinhibitors

Abstract: Specific, designed histidine–rhodium interactions allow a metallopeptide to bind Lyn kinase with nanomolar affinity and to activate kinase activity.

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Metallvermittelte Funktionalisierung natürlicher Peptide und Proteine: Biokonjugation mit Übergangsmetallen

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Rhodium(II) Proximity‐Labeling Identifies a Novel Target Site on STAT3 for Inhibitors with Potent Anti‐Leukemia Activity

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