Post-translational modifications regulate distinct functions of CARMA1 and BCL10

Background: BCL10 is an essential molecule for the activation of the transcription factor NF-B in numerous immune receptor signaling pathways. Results: Identification of the E3 ubiquitin ligase MIB2 as part of the activated BCL10 complex controlling NF-B activity. Conclusion: MIB2 mediates BCL10-dependent NF-B activation. Significance: Identification of MIB2 as a regulator of important immune receptor signaling pathways.

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“…In unstimulated cells, BCL10 is constitutively associated with the paracaspase MALT1 (18). Receptor engagement, e.g.…”

Section: Bcl10mentioning

confidence: 99%

The E3 Ubiquitin Ligase Mind Bomb-2 (MIB2) Protein Controls B-cell CLL/Lymphoma 10 (BCL10)-dependent NF-κB Activation

Stempin

Chi

Giraldo-Vela

et al. 2011

Journal of Biological Chemistry

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“…Il est maintenant clairement établi que les fonctions des protéines CARMA1 et BCL-10 sont régulées par des événements de phosphorylation et d'ubiquitinylation [27] (Figure 3). Ainsi, une étude récente a montré que CARMA1 est phosphorylée par PKCθ sur un domaine de jonction situé entre les domaines coiled-coil et PDZ [27].…”

Section: Mécanismes De Régulation Positive Et Négative De L'activatiounclassified

“…Ainsi, une étude récente a montré que CARMA1 est phosphorylée par PKCθ sur un domaine de jonction situé entre les domaines coiled-coil et PDZ [27]. Cet évène-ment de phosphorylation conduit à un changement de conformation de CARMA1 qui lui permet d'interagir avec le complexe BCL-10/MALT1 et d'activer la voie NF-κB.…”

Section: Mécanismes De Régulation Positive Et Négative De L'activatiounclassified

“…Cet évène-ment de phosphorylation conduit à un changement de conformation de CARMA1 qui lui permet d'interagir avec le complexe BCL-10/MALT1 et d'activer la voie NF-κB. L'interaction entre CARMA1 et BCL-10 semble également dépendre de la phosphorylation de CARMA1 par CaMKII (Ca 2+ /calmodulin-dependent protein kinase II) [27]. BCL-10 présente un double rôle dans l'activation de NF-κB par le récepteur des lymphocytes T. En effet, certaines modifications secondaires de cette protéine vont avoir des effets régulateurs positifs alors que d'autres auront des effets régulateurs négatifs.…”

Section: Mécanismes De Régulation Positive Et Négative De L'activatiounclassified

“…Ces données suggèrent un rôle positif de la phosphorylation de BCL-10 par RIP2 dans l'activation de NF-κB. Récemment, Ishiguro et al ont observé que BCL-10 était phosphorylée par la kinase CaMKII, mais les conséquences de cette phosphorylation ne sont pas clairement établies [27]. D'autre part, la kinases IKKβ phosphoryle BCL-10, ce qui, dans un premier temps, permet son association avec CARMA1 qui est importante pour induire l'activation de NF-κB (régulation positive) et, dans un second temps, favorise sa dissociation de MALT1 (régulation négative) [28].…”

Section: Mécanismes De Régulation Positive Et Négative De L'activatiounclassified

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Mécanismes régulateurs de la voie NF-κB dans les lymphocytes T

Lobry

Weil

2007

Med Sci (Paris)

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La voie de signalisation NF-kBLa voie de signalisation NF-κB joue un rôle important dans les réponses immune et inflammatoire. Il a été montré récemment qu'elle était aussi impliquée dans la réponse anti-apoptotique, à la fois au cours des phéno-mènes de différenciation normale (en particulier dans le système hématopoïétique) et de cancérogenèse [1]. Les protéines NF-κB sont des activateurs transcriptionnels présents dans la cellule sous forme de dimè-res. Les membres de cette famille sont au nombre de cinq chez les mammifères : p50, p52, c-rel, p65 (aussi appelée relA) et relB. Les complexes transactivateurs rencontrés le plus souvent sont les hétérodimères p50/ p65 (qui correspondent à l'activité NF-κB décrite initialement) mais de nombreuses autres combinaisons existent. Les sous-unités p50 et p52 sont synthétisées sous forme de précurseurs cytoplasmiques, respectivement p105 et p100. En l'absence de signaux extracellulaires spécifiques, les dimères NF-κB sont rete-> Le facteur de transcription NF-κB joue un rôle important en contrôlant l'expression de nombreux gènes impliqués dans la régulation du système immunitaire. L'identification des protéines et des mécanismes permettant la transmission des signaux d'activation à partir du récepteur des lymphocytes T, et activant NF-κB, est d'un intérêt primordial pour les immunologistes. Bien que la plupart des molécules clés de cette voie d'activation soient connues, leurs fonctions pré-cises restent à découvrir. PKCθ, CARMA1, BCL-10, MALT1 et la caspase 8 sont les acteurs principaux impliqués dans cette voie d'activation. Dans cette revue, nous discuterons les dernières découvertes concernant le fonctionnement et la régulation de ces protéines. De nombreuses étu-des montrent clairement que des événements de phosphorylation, ubiquitinylation et dégradation régulent l'activation de NF-κB induite par la stimulation du récepteur des lymphocytes T. < nus dans le cytoplasme sous une forme inactive par leur interaction avec les molécules de la famille IκB. Cette famille de protéines comprend cinq membres : IκBα, IκBβ, IκBε, et les précurseurs p105 et p100, qui ont donc une double fonction. À la suite de diverses stimulations (par des cytokines dont TNFα, interleukine-1, des protéines bactériennes ou virales, et divers signaux de stress), les molécules IκB sont phosphorylées par un complexe kinase composé de trois sous-unités : deux sous-unités catalytiques à activité sérine/thréonine kinase (IKKα et IKKβ) et une sousunité régulatrice, NEMO/IKKγ [2]. Ces événements de phosphorylation entraînent l'ubiquitinylation des IκB puis leur dégradation par le protéasome 26S, ce qui a pour conséquence de permettre aux dimères NF-κB d'être transportés dans le noyau où ils se fixent sur les promoteurs de leurs gènes cibles. Deux voies d'activation de NF-κB ont été caractéri-sées (Figure 1). La voie dite canonique -induite par les signaux classiques mentionnés ci-dessus -implique NEMO et les kinases IKKα et IKKβ et aboutit à la dégradation complète des inhibiteurs IκB, libérant des compl...

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Dephosphorylation of Bcl‐10 by calcineurin is essential for canonical NF‐κB activation in Th cells

et al. 2011

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Antigen-specific stimulation of T helper (Th) cells initiates signaling cascades that ultimately result in the activation of the transcription factors NF-jB, NFAT, and AP-1 which regulate, together with other factors, many T-cell functions such as cytokine production, proliferation, and differentiation. Ordered assembly and different phosphorylation events, along with subcellular translocation of the CARMA1/Bcl-10/MALT1 complex, determine NF-jB activation after T-cell receptor (TCR) triggering. We now provide evidence that inhibition of the Ser/Thr phosphatase calcineurin (CaN) prevents dephosphorylation of Bcl-10. CaN, in constant interaction with the Bcl-10/MALT1 complex, is able to dephosphorylate Bcl-10. The CaN inhibitor cyclosporine A (CsA) converts a transient phosphorylation of Bcl-10 Ser138 during the immediate early phase of T-cell activation into a persistent state. Thus, subsequent processes such as IKKb phosphorylation, IjBa degradation, p65 nuclear translocation, and DNA binding are diminished. Consistently, CsA treatment does not affect the phosphorylation pattern of the upstream kinase PKCh. Together, our findings demonstrate that CaN functions as a critical signaling molecule during Th cell activation, regulating Bcl-10 phosphorylation and thereby NF-jB activation.Keywords: Calcineurin . Cell activation . T cell . TCR signaling . Transcription factors Supporting Information available online IntroductionAntigen-specific stimulation of T helper (Th) cells induces activation of the transcription factors nuclear factor of activated T cells (NFAT) and nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB) via a complex signaling network. The cooperative action of these and other transcription factors results in gene expression profiles leading to the activation of Th cells, production of growth factors, in particular cytokines, and proliferation [1][2][3]. T-cell receptor (TCR) engagement triggers phosphorylation of membrane-associated tyrosine kinases that activate PLCg, which in turn generates the second messengers IP 3 and DAG. The IP 3 -induced Ca 21 influx triggers the Ser/Thr phosphatase calcineurin (CaN) which dephosphorylates NFAT. This dephosphorylation step is crucial for the nuclear translocation of NFAT and binding to promoters of target genes. The second messenger, DAG, activates the NF-kB signaling cascade by binding to the protein kinase C-y (PKCy) leading to a change in PKCy conformation into an open, active state. The precise nature of these changes is not entirely clear, but phosphorylation at different sites, subcellular translocation, and assembly of assorted molecules contributes to this process (reviewed in [4,5] [6,7]. The importance of Bcl-10 for NF-kB activation is underlined by studies in Bcl-10 knockout mice showing that Bcl-10 is essential for NF-kB-driven cytokine production, cell proliferation, and B-as well as T-cell development [8,9]. Furthermore, Bcl-10 overexpression in MALT B-cell lymphomas is characterized by constant NF-kB activation [10,11]. Bcl-1...

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Post-translational modifications regulate distinct functions of CARMA1 and BCL10

Cited by 46 publications

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The E3 Ubiquitin Ligase Mind Bomb-2 (MIB2) Protein Controls B-cell CLL/Lymphoma 10 (BCL10)-dependent NF-κB Activation

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Mécanismes régulateurs de la voie NF-κB dans les lymphocytes T

Dephosphorylation of Bcl‐10 by calcineurin is essential for canonical NF‐κB activation in Th cells

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