Post-approval studies with the CFTR modulators Elexacaftor-Tezacaftor—Ivacaftor

Abstract

Triple combination therapy with the CFTR modulators elexacaftor (ELX), tezacaftor (TEZ) and ivacaftor (IVA) has been qualified as a game changer in cystic fibrosis (CF). We provide an overview of the body of literature on ELX/TEZ/IVA published between November 2019 and February 2023 after approval by the regulators. Recombinant ELX/TEZ/IVA-bound Phe508del CFTR exhibits a wild type conformation in vitro, but in patient’s tissue a CFTR glyoisoform is synthesized that is distinct from the wild type and Phe508del isoforms. ELX/TEZ/IVA therapy improved the quality of life of people with CF in the real-life setting irrespective of their anthropometry and lung function at baseline. ELX/TEZ/IVA improved sinonasal and abdominal disease, lung function and morphology, airway microbiology and the basic defect of impaired epithelial chloride and bicarbonate transport. Pregnancy rates were increasing in women with CF. Side effects of mental status changes deserve particular attention in the future.

UK guideline on the transition and management of childhood liver diseases in adulthood

“…The availability of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators that is Trikafta or Kaftrio have resulted in improved lung function, nutrition, glycaemic control and quality of life. 232 The impact on liver function and liver disease-related life expectancy remains unclear. The indications for liver transplantation include malnutrition unresponsive to nutritional support, intractable PHT and hepatic dysfunction.…”

Mukoviszidose: Management im Zeitalter der CFTR-Modulator-Therapie

“…Der CF-Diabetes mellitus ist eine sekundäre Folge der Fibrose des exokrinen Pankreas, insbesondere des Umbaus der Ausführungsgänge. Die publizierten Daten sind widersprüchlich: In 3 Studien hatte sich die Glukosehomöostase unter ELX/TEZ/IVA gebessert, während sich in 3 weiteren Studien die Frequenz der Hyperglykämien unter ELX/TEZ/IVA nicht veränderte [12]. Zurzeit kann noch nicht beurteilt werden, ob die Triple-Therapie die Inzidenz und Prävalenz des Diabetes mellitus Typ III beeinflusst.…”

“…Wie bei allen neuen Wirkstoffen wurde nach Zulassung von ELX/TEZ/IVA in Einzelfällen über die Unverträglichkeit der Medikation berichtet, die zum Absetzen führte. Eine Wiedereinführung der Behandlung über schrittweise Dosiserhöhung war in Einzelfällen erfolgreich [12]. Von der CF-Ambulanz der Charité (Ansprechpartner: Dr. Roehmel) werden die Fälle gesammelt.…”

“…Die Nebenwirkungen an Haut und Nervensystem dominieren die Kasuistiken, allerdings liegen noch keine belastbaren Daten über die Häufigkeit der Nebenwirkungen vor. An der Haut wurden unter Therapie Exantheme, Pruritus und besonders häufig Verschlimmerungen einer bestehenden Acne vulgaris beobachtet [12].…”

Experimental pharmacology in precision medicine

“…Real-world data demonstrate convincingly that elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor has exceptional health benefits for people with CF. 28 Based on the efficacy and safety of elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor and undisclosed in vitro data demonstrating that the combination therapy restores channel function to different mutations expressed in heterologous cells, in 2020 the FDA further extended the use of elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor to 177 additional CFTR mutations. Surprisingly, 74 of these additional mutations approved for treatment may not respond to the combination therapy.…”