Population PK/PD Model of Homocysteine Concentrations after High-Dose Methotrexate Treatment in Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia

Abstract

Elevated homocysteine concentrations have been associated with methotrexate-induced neurotoxicity. Based on methotrexate and homocysteine plasma concentrations of 494 children with acute lymphoblastic leukemia treated with high-dose methotrexate in the TOTAL XV study, a pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) model was built with NONMEM. Several compartment and indirect response models were investigated. The pharmacokinetic disposition of methotrexate was best described by a two-compartment model. Homocysteine concentrations were included by an indirect response model where methotrexate inhibition of the homocysteine elimination rate was described by an Emax model. The homocysteine baseline level was found to be age-dependent. Simulations revealed that folinate rescue therapy does not affect peak concentrations of homocysteine but leads to a modestly reduced homocysteine exposure. In conclusion, our PK/PD model describes the increase of methotrexate-induced HCY concentrations with satisfactory precision and can be applied to assess the effect of folinate regimens on the HCY concentration-time course.

Homocysteine and Polyamines: Metabolic Relationship and Its Clinical Significance in Folate Inhibitors Chemotherapy

“…Результаты этих исследований показали, что плазменные уровни реметилированного метио-нина зависят в большей степени от дефицита пред-шественника бетаина -холина, а не дефицита фолиевой кислоты. Данный факт может позволить ориентировочно судить о типе и тяжести метаболи-ческих блоков, которые вызывают гипергомоци-стеинемию [76][77][78][79].…”

“…Несмотря на бóльшую чувствительность уров-ней гомоцистеина к дефициту холина, чем фолата, гомоцистеин является специфичным маркером токсичности блокатора фолатного обмена мето-трексата [3,4]. MТХ препятствует образованию тетрагидрофолата, ингибируя фермент дигидро-фолатредуктазу [79].…”

“…MТХ препятствует образованию тетрагидрофолата, ингибируя фермент дигидро-фолатредуктазу [79]. Дигидрофолат не восстанав-ливается в тетрагидрофолат, который необходим для превращения гомоцистеина в метионин (см.…”

“…Специфическим маркером токсичности метотрек-сата, обусловленным механизмом его действия, является гомоцистеин [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15]. Метаболизм гомо-цистеина может протекать либо по пути обрат-ного превращения в метионин -с участием метилтетрагидрофолата, либо по пути превраще-ния в цистеин и далее в глутатион.…”

Biochemical criteria of toxicity of therapy with high doses of methotrexate in children with osteosarcoma

“…Оценка воздействия ВД Mtx на организм ребенка требует серьезного теорети- [10][11][12]. Hcy -природная серосодержащая аминокислота, не встречающаяся в белках.…”