Plasma cells require autophagy for sustainable immunoglobulin production

Abstract

The role of autophagy in plasma cells is unknown. Here we found notable autophagic activity in both differentiating and long-lived plasma cells and investigated its function through the use of mice with conditional deficiency in the essential autophagic molecule Atg5 in B cells. Atg5(-/-) differentiating plasma cells had a larger endoplasmic reticulum (ER) and more ER stress signaling than did their wild-type counterparts, which led to higher expression of the transcriptional repressor Blimp-1 and immunoglobulins and more antibody secretion. The enhanced immunoglobulin synthesis was associated with less intracellular ATP and more death of mutant plasma cells, which identified an unsuspected autophagy-dependent cytoprotective trade-off between immunoglobulin synthesis and viability. In vivo, mice with conditional deficiency in Atg5 in B cells had defective antibody responses, complete selection in the bone marrow for plasma cells that escaped Atg5 deletion and fewer antigen-specific long-lived bone marrow plasma cells than did wild-type mice, despite having normal germinal center responses. Thus, autophagy is specifically required for plasma cell homeostasis and long-lived humoral immunity.

L’autophagie et l’homéostasie des lymphocytes T et B

“…Cette activation a cependant été remise en question dans une étude plus récente [28] dont les résultats on été confirmés [29]. Quoi qu'il en soit, les données obtenues dans les modèles d'étude in vivo chez la souris ont conduit à une même conclusion : l'autophagie est peu impliquée dans la survie des LB en périphérie (à l'exception des cellules B-1a du péritoine) et dans leur activation initiale en réponse à la stimulation de leur récep-teur (Figure 4) [14,30,31]. Il est en revanche probable qu'elle contribue à l'activation des LB dépendant des LT au cours de la présentation antigénique.…”

“…Cependant, des études récentes ont montré qu'elle n'était pas nécessaire à la présentation antigénique in vivo. En effet, la formation des centres germinatifs, après immunisation par des antigènes modèles ou lors d'une infection par le virus de la grippe, apparaît normale dans des souris dont les LB sont déficients en autophagie [30,31]. Il faut cependant noter que dans le modèle d'infection par le virus de la grippe, l'antigène présenté ne peut être totalement qualifié d'endogène ou d'exogène, les antigènes viraux pouvant provenir soit de particules virales capturées par le BCR, soit du cytosol de la cellule infectée.…”

“…L'activité autophagique augmente pendant la différenciation plasmocytaire. L'autophagie est nécessaire à la survie des plasmocytes [39], en régulant la quantité de réticulum endoplasmique (RE) [31]. L'autophagie peut également influencer la survie des LB mémoire et permettre la génération d'une réponse secondaire efficace [30].…”

Plasmocytes tumoraux et autophagie

“…Les plasmocytes ne se divisent plus, mais ils peuvent survivre de nombreuses années dans le microenvironnement de la moelle osseuse. L'importance de l'autophagie dans la survie des plasmocytes a été confirmée récem-ment chez des souris déficientes pour la protéine ATG5 (autophagy protein 5), un composant de la machinerie autophagique [3]. Chez ces souris, les plasmocytes sont incapables de réguler la taille de leur réticulum endoplasmique et leur production d'immunoglobulines.…”

Retinoic acid-induced IgG production in TLR-activated human primary B cells involves ULK1-mediated autophagy

“…[2][3][4][5][6][7] Recently, an essential role for autophagy in humoral immunity has been revealed, linked to generation and maintenance of plasma cells. [8][9][10] Nutrient supply is one of the key regulators of autophagy, and while the general suppression of autophagy by macronutrients is well established, 11-13 the role of micronutrients such as vitamin A remains largely unknown. Vitamin A is metabolized in target cells to retinoic acid derivatives such as all-trans retinoic acid (hereafter denoted as RA).…”