PKK deficiency in B cells prevents lupus development in Sle lupus mice

Abstract

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune disease characterized by the production of autoantibodies that can result in damage to multiple organs. It is well documented that B cells play a critical role in the development of the disease. We previously showed that protein kinase C associated kinase (PKK) is required for B1 cell development as well as for the survival of recirculating mature B cells and B- lymphoma cells. Here, we investigated the role of PKK in lupus development in a lupus mouse model. We demonstrate that the conditional deletion of PKK in B cells prevents lupus development in Sle1Sle3 mice. The loss of PKK in Sle mice resulted in the amelioration of multiple classical lupus-associated phenotypes and histologic features of lupus nephritis, including marked reduction in the levels of serum autoantibodies, proteinuria, spleen size, peritoneal B-1 cell population and the number of activated CD4 T cells. In addition, the abundance of autoreactive plasma cells normally seen in Sle lupus mice was also significantly decreased in the PKK-deficient Sle mice. Sle B cells deficient in PKK display defective proliferation responses to BCR and LPS stimulation. Consistently, B cell receptor-mediated NF-κB activation, which is required for the survival of activated B cells, was impaired in the PKK-deficient B cells. Taken together, our work uncovers a critical role of PKK in lupus development and suggests that targeting the PKK-mediated pathway may represent a promising therapeutic strategy for lupus treatment.

Synthetic Nucleic Acid Antigens in Localized Scleroderma

“…Next, we conducted an in vivo study using a bleomycin-induced LS mouse model and a tamoxifen-sensitized NZB/NZW SLE mouse model [19][20][21][22]. Based on the serology results of the human samples, we selected the two most potent antigens for the in vivo study: dsD4 and dsD5.…”

Rola białka RIPK4 w fizjologii naskórka.

“…wykazali, że w modelu mysim Sle (Sle1Sle3) wykorzystywanym do badań nad toczniem rumieniowatym specyficzny dla komórek B knockout Ripk4 (ang. B cell-specific PKK conditional knockout) skutkuje zmniejszeniem charakterystycznych dla tocznia symptomów takich jak powiększenie śledzio-ny, zwiększenie populacji komórek B czy spontaniczne tworzenie się ośrodków rozmnażania [33]. Zwiększenie ilości i dysfunkcja komórek B odgrywa ważną rolę w rozwoju chorób autoimmunologicznych ze względu na ich zdolność do produkcji autoprzeciwciał oraz cząsteczek regulujących odpowiedź immunologiczną takich jak cytokiny i chemokiny [34].…”

“…RIPK4 poprzez regulację szlaku NF-κB kontroluje transkrypcję białek z rodziny BCL2, których aktywność jest krytyczna dla przeżycia aktywnych komórek B. Obniżenie poziomu Ripk4 w komórkach B skutkuje zmniejszeniem odpowiedzi receptorów limfocytu B (BCR) receptorów TLR4 na stymulację anty--immuboglobuliną M (IgM) i lipopolisacharydem (LPS), co prowadzi do ograniczonej sygnalizacji na szlaku NF-κB i zmniejszenia poziomu ekspresji białek antyapoptotycznych Bcl-x L i Bcl-2 [35]. W badaniach nad modelem Sle z knockoutem Ripk4 w komórkach B zaobserwowano również spadek poziomu przeciwciał IgG1, IgG2b, IgG2c oraz IgM, których wysoki poziom jest charakterystyczny dla modelu tocznia rumieniowatego [33].…”

Molecular control of B‐cell homeostasis in health and malignancy

“…Protein kinase C‐associated kinase (PKK, also known as RIP4) is another factor, which supports the survival of B1 B cells, mature recirculating B2 conventional B cells, and B‐lymphoma cells. Oleksyn et al . made a B cell‐specific PKK knockout of the SLE‐prone congenic mouse strain B6.…”