Pituitary component of the aromatic hydrocarbonmediated expression of CYP2B and CYP2C11

Abstract

1. The aim was to determine if the ethylbenzene (EB)-mediated expression of CYP2B and CYP2C11 involved a hormonally controlled component. 2. The hypophysectomized (HX) and intact rats were treated with EB for 1 or 2 days, and the effects on specific CYP levels measured. 3. Differences were observed in the inducibility of CYP2B by EB in the HX rat when compared with intact controls. Whereas significant elevations of CYP2B-dependent activities and protein levels were observed after both 1 and 2 days of EB injection in intact controls, CYP2B levels were significantly elevated in the HX rat only after 2 days of hydrocarbon treatment. 4. Both CYP2C11-dependent activities and protein levels were decreased after EB administration to the intact rat. In contrast, CYP2C11 levels were unaffected by EB in the HX rat at any of the time points indicated. 5. CYP2C11 protein levels were unaffected by treatment with EB for 24 h in cultured hepatocytes, also supporting the hypothesis that hormones are involved in CYP2C11 expression. 6. This study indicates that pituitary input influences the EB-mediated changes in both CYP2B and CYP2C11. CYP2C11 is affected by EB administration in a manner similar to other xenobiotics such as phenobarbital. On the other hand, the smaller induction of CYP2B1/2 in response to EB differs from that observed with phenobarbital where HX augmented the response of the inducer.

The 2001 Veylien Henderson Award of the Society of Toxicology of Canada. Positive and negative transcriptional regulation of cytochromes P450 by polycyclic aromatic hydrocarbons

“…A previous study found that MC did not alter the levels of CYP2C11 protein in the liver of hypophysectomized (hypx) male rats, suggesting that MC decreases CYP2C11 through a pituitary hormone mediated process (Shimada et al 1989). A similar pituitary component was noted for the suppression of CYP2C11 by the simple aromatic hydrocarbon ethylbenzene (Bergeron et al 1998;Serron et al 2001).…”

NMR-based metabonomic evaluation of livers from rats chronically treated with tamoxifen, mestranol, and phenobarbital

“…CYPIIIA is induced by phenobarbital in the rat (Omiecinski et al, 1990) although a higher concentration of phenobarbital is required than is necessary for CYP2B induction (Kocarek et al, 1990). The induction of components of the drug metabolizing system, including the P450s, has been correlated with the increased likelihood of observing tumors in chronic bioassays (Larsen et al, 1994;Larsen and Jefcoate, 1995;Bergeron et al, 1998;Ganem and Jefcoate, 1998;Ganem et al, 1999). Tamoxifen is known to alter the hypothalamic-pituitary axis and this action may underlie the effects of tamoxifen on phenobarbitalinducible enzymes including CYPIIB1, CYPIIB2, and GSTYa.…”

Διερεύνηση Του Ρόλου Των Αδρενεργικών Και Ντοπαμινεργικών Συστημάτων Στη Ρύθμιση Των Κυτοχρωμάτων CYP3A1/2, CYP2C11 Και CYP2D1/2

“…Σε χαμηλές συγκεντρώσεις τα γλυκοκορτικοειδή δρουν ως επαγωγείς του CYP2C11 (όπως ακριβώς και στο CYP3A), ενώ αντίθετα σε υψηλές συγκεντρώσεις (όπως π.χ. σε συνθήκες πρόκλησης στρες) έχουν κατασταλτική δράση (Bergeron et al, 1998), (Iber et al, 1999). Τέλος, δεν υπάρχουν βιβλιογραφικές αναφορές για τον ρόλο των γλυκοκορτικοειδών στη ρύθμιση της έκφρασης των CYP2D.…”

“…Η παλμική χορήγηση GH οδηγεί σε πανομοιότυπη έκφραση του CYP2C11 και στα δύο φύλα. Aντιθέτως, η συνεχής χορήγηση GH προκαλεί την έκφραση του CYP2C12 και στους αρσενικούς και τους θηλυκούς επίμυες (Bergeron et al, 1998). Επίσης, όταν εισαχθούν σε διαγονιδιακά ποντίκια τα ανθρώπινα γονίδια CYP2C18 και CYP2C19, εκφράζονται οι αρσενικές μορφές, κάτι που αναστρέφεται όταν στα ποντίκια γίνει συνεχής χορήγηση GH (Lofgren et al, 2008).…”

“…Τόσο in vitro όσο και in vivo πειράματα με κορτικοστερόνη ή το συνθετικό γλυκοκορτικοειδές, δεξαμεθαζόνη (αντιστοίχως), επιβεβαίωσαν την επαγωγική επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στο κυτόχρωμα CYP3A στον επίμυ (Schuetz and Guzelian, 1984), (Watkins et al, 1985), (Wrighton et al, 1985), (El-Sankary et al, 2000). Αντίθετα, η δεξαμεθαζόνη προκάλεσε καταστολή της έκφρασης του CYP2C11, γεγονός που επιβεβαιώνεται από προηγούμενες μελέτες (Bergeron et al, 1998), (Iber et al, 1999), οι οποίες έδειξαν ότι χαμηλές συγκεντρώσεις γλυκοκορτικοειδών προκαλούν επαγωγή του CYP2C11, ενώ αντίθετα, υψηλές συγκεντρώσεις (όπως στην παρούσα μελέτη) έχουν κατασταλτική δράση. Η επινεφρίνη, η οποία απελευθερώνεται από τα επινεφρίδια μετά από την επίδραση στρεσσογόνων παραγόντων, έχει επίσης επαγωγική δράση στην έκφραση των ηπατικών CYP3A, CYP2C και CYP2D και η ρύθμισή τους φαίνεται να γίνεται μέσω των μονοπατιών cAMP/PKA και JNK.…”