A tartós intracelluláris Ca2+ túlterhelés az akut hasnyálmirigy gyulladás jól ismert jellemzője. A hasnyálmirigy duktális sejtjeiben a toxikus Ca2+ emelkedés károsítja az ion- és folyadékszekréciót, amely - fiziológiás körülmények között - fenntartja a lúgos intra-duktális pH-t és kimossa az acinus sejtek által szekretált fehérjében gazdag folyadékot. Bár a duktális sejtek károsodásának megelőzése csökkenti az akut hasnyálmirigy gyulladás súlyosságát, a duktális sejtekben még nem azonosítottak specifikus gyógyszercélpontot. Ismert, hogy az Orai1 Ca2+ csatorna hozzájárul az acinus sejtek tartós Ca2+ túlterheléséhez, a duktális sejtekben való expressziójára és működésére vonatkozó részletek jelenleg hiányoznak. Tanulmányomban először kimutattuk, hogy funkcionálisan aktív Orai1 csatornák találhatók a hasnyálmirigy duktális sejtek apikális plazmamembránjában. Másodszor, a CM-5480 által közvetített szelektív Orai1-gátlás csökkentette az epesav vagy etanol és palmitinsav által kiváltott Stim1-függő extracelluláris Ca2+ beáramlást. Továbbá, a tartós extracelluláris Ca2+ beáramlás megakadályozása megvédte a duktális sejtek szekréciós funkcióját in vitro. Az Orai1 gátlása megőrizte a duktális folyadék szekréciót in vivo az akut hasnyálmirigy gyulladás különböző formáiban. Végül, kísérleteinkben epesavval csökkentettük a HCO3- szekréciót mind a TRPM2 KO, mind a TRPM2 VT duktális sejtekben, és kimutattuk, hogy a TRPM2 genetikai deléciójának nem volt védő hatása, ami arra utal, hogy az epesavak a duktális sejtekre TRPM2 független mechanizmuson keresztül hatnak. Összefoglalva, eredményeink azt mutatják, hogy az Orai1 gátlása megelőzi az akut hasnyálmirigy gyulladással összefüggő duktális sejtfunkció károsodását, és magában rejti a betegség kimenetelének javításának lehetőségét.