Physiologically Based Pharmacokinetics Modeling in Biopharmaceutics: Case Studies for Establishing the Bioequivalence Safe Space for Innovator and Generic Drugs

Wu, Di; Sanghavi, Maitri; Kollipara, Sivacharan; Ahmed, Tausif; Saini, Anuj K; Heimbach, Tycho

doi:10.1007/s11095-022-03319-6

Cited by 27 publications

(8 citation statements)

References 44 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…This is a mechanistic model, wherein the dissolution is a function of API solubility and diffusion coefficient, particle size, and density. Fixed particle radius assumed that the dissolution rate will not increase due to the shrinkage of particles 18 …”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Drug–drug interaction prediction of ziritaxestat using a physiologically based enzyme and transporter pharmacokinetic network interaction model

Perrier,

Gualano,

Helmer

et al. 2023

Clinical Translational Sci

View full text Add to dashboard Cite

Ziritaxestat, an autotaxin inhibitor, was under development for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.It is a substrate of CYP3A4 and P‐glycoprotein and a weak inhibitor of the CYP3A4 and OATP1B1 pathways.We developed a physiologically based pharmacokinetic (PBPK) network interaction model for ziritaxestat that incorporated its metabolic and transporter pathways, enabling prediction of its potential as a victim or perpetrator of drug–drug interactions (DDIs). Concurrently, we evaluated CYP3A4 autoinhibition, including time‐dependent inhibition (TDI). In vitro information and clinical data from healthy volunteer studies were used for model building and validation.DDIs with rifampin, itraconazole, voriconazole, pravastatin, and rosuvastatin were predicted, followed by validation against a test dataset. DDIs of ziritaxestat as a victim or perpetrator were simulated using the final model. Predicted‐to‐observed DDI ratios for Cmax and AUC were within a 2‐fold ratio for both the metabolic and transporter‐mediated simulated DDIs. The predicted impact of autoinhibition/autoinduction or TDI of CYP3A4 was a 12% decrease in exposure. Model‐based predictions for ziritaxestat as a victim of DDIs with a moderate CYP3A4 inhibitor (fluconazole) suggested a 2.6‐fold increase in the AUC of ziritaxestat, while multiple doses of a strong inhibitor (voriconazole) would increase the AUC by 15‐fold. Efavirenz would yield a 3‐fold decrease in the AUC of ziritaxestat. As a perpetrator, ziritaxestat was predicted to increase the AUC of the CYP3A4 index substrate midazolam by 2.7‐fold. An overarching PBPK model was developed that could predict DDI liability of ziritaxestat for both CYP3A4 and the transporter pathways.

show abstract

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

“…Fixed particle radius assumed that the dissolution rate will not increase due to the shrinkage of particles. 18 There was uncertainty as to the gastrointestinal first pass of ziritaxestat. Thus the integration of both CYP3A4 and P-gp at the intestinal level was tested against clinical data.…”

Section: Summary Of Key Assumptionsmentioning

confidence: 99%

Drug–drug interaction prediction of ziritaxestat using a physiologically based enzyme and transporter pharmacokinetic network interaction model

Perrier,

Gualano,

Helmer

et al. 2023

Clinical Translational Sci

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…PBBM ile bu güvenli alanın oluşturulması, emilim mekanizmasının ve kritik biyoyararlanım özelliklerinin (Critical Bioavailability Attributes, CBA) daha iyi anlaşılması için mekanistik in vitro ve in vivo ilişkilerin (In Vitro-In Vivo Relationship, IVIVR) kurulmasını sağlar. Yeni olgu çalışmalarında ve literatür örneklerinde, in vitro çözünme/partikül büyüklüğü dağılımı spesifikasyonlarının belirlenmesi, f2 testlerinin yerini alacak şekilde, çözünme spesifikasyonunun genişletilmesi veya ölçek büyütme ve onay sonrası değişikliklere yönelik uygulama gibi, biyoeşdeğerlik güvenli alan uygulamalarına yer verilmiştir [50]. Biyoeşdeğerlik güvenli alanı "in vitro spesifikasyonların (çözünme veya diğer ilgili ilaç ürünü kalite özellikleri) sınırlarını tanımlar ve bu sınırlar içinde ilaç ürünü uyarlamalarının birbirlerine biyoeşdeğer olması beklenir" [8] (Şekil 1).…”

Section: Referans Ve Jenerik İlaçlar İçin Güvenli Alanın Belirlenmesiunclassified

“…Biyoeşdeğerlik güvenli alanı "in vitro spesifikasyonların (çözünme veya diğer ilgili ilaç ürünü kalite özellikleri) sınırlarını tanımlar ve bu sınırlar içinde ilaç ürünü uyarlamalarının birbirlerine biyoeşdeğer olması beklenir" [8] (Şekil 1). Güvenli bir alanın oluşturulması, in vitro ilaç ürünü özelliklerinin, in vivo farmakokinetik performans üzerindeki etkisinin mekanik olarak anlaşılmasını sağlar ve beklenmedik veya standartın altındaki in vivo farmakokinetik sonuçların eksiltilmesine yardımcı olabilir [50]. Jenerik ve referans ürün geliştirmede güvenli alanın oluşturulması, ürün geliştirme kararlarından ruhsatlandırma gerekçelerine kadar uzanan bir dizi üstünlük ve uygulama sunmaktadır.…”

Section: Referans Ve Jenerik İlaçlar İçin Güvenli Alanın Belirlenmesiunclassified

İlaçlarda Sanal Bi̇yoeşdeğerli̇k Uygulamalari

Gülsün,

Demir,

Öner

2024

Ankara Ecz. Fak. Derg.

View full text Add to dashboard Cite

Amaç: Sanal biyoeşdeğerlik çalışmaları hem yeni ilaçların hem de jenerik ilaçların geliştirme süreçlerini kolaylaştırma ve optimize etmede kritik rol oynamaktadır. Bu yaklaşım, ilaçların insan vücudundaki davranışlarını taklit etmek ve kestirebilmek için matematiksel hesaplamalara dayanmaktadır. Sanal biyoeşdeğerlik çalışmaları ile in vitro, in siliko ve in vivo veriler kullanılarak, test ve referans formülasyonlar arasındaki farmakokinetik ve klinik performans değerlendirebilir. Bu modeller, ilaçların vücutta nasıl dağıldığını, metabolize olduğunu ve atıldığını daha duyarlı bir şekilde tahmin edebilir. Bu sayede ilaçların etkilerinin kestirilebilmesi ve dozun optimize edilmesine olanak sağlar. Sonuç ve Tartışma: Sanal biyoeşdeğerlik çalışmalarının yasal düzenlemelerdeki yeri henüz tam olarak belirlenememiştir, bu nedenle ilaçla ilgili yasal otoriteler, ilaç endüstrisi, üniversiteler ve araştırma kuruluşlarının iş birliği yapması oldukça önemlidir. Özellikle ağız yolu ve diğer uygulama yolları ile kullanılan sistemik etki gösteren ilaçların, fizyolojik temelli farmakokinetik ve biyofarmasötik modelleme çalışmalarının çerçevesinin belirlenmesi, in vivo klinik çalışmalardan muafiyetin ve optimizasyonunun desteklenmesi için sanal biyoeşdeğerlik çalışmaları önemlidir. Sanal biyoeşdeğerlik çalışmaları, ilaç geliştirme süreçlerini iyileştirmek, süreyi kısaltmak ve maliyetleri düşürmek için önemli bir araç olabilir, ancak bu alandaki ilerlemelerin devam etmesi ve bu yöntemlerin ilaçla ilgili yasal düzenleme süreçlerine daha fazla entegre edilmesi gerekmektedir.

show abstract

“…The computational framework's integration of Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity (ADMET) predictions enhances our comprehension of a lead compound's path through the biological system (Mohs and Greig, 2017). The pharmaceutical industry is using a growing number of integrative computational approaches, making real-world case studies a more valuable source of success (Wu et al, 2023). These studies present examples of how the intelligent fusion of technology and experimentation has resulted in the discovery and creation of new treatments.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Integrative computational approaches for discovery and evaluation of lead compound for drug design

Naithani,

Guleria

2024

Front. Drug Discov.

View full text Add to dashboard Cite

In the drug discovery and development, the identification of leadcompoundsplaysa crucial role in the quest for novel therapeutic agents. Leadcompounds are the initial molecules that show promising pharmacological activity againsta specific target and serve as the foundation for drug development. Integrativecomputational approaches have emerged as powerful tools in expediting this complex andresource-intensive process. They enable the efficient screening of vast chemical librariesand the rational design of potential drug candidates, significantly accelerating the drugdiscoverypipeline. This review paper explores the multi-layered landscape of integrative computationalmethodologies employed in lead compound discovery and evaluation. These approaches include various techniques, including molecular modelling, cheminformatics, structure-based drug design (SBDD), high-throughput screening, molecular dynamics simulations, ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity) prediction, anddrug-target interaction analysis. By revealing the critical role ofintegrative computational methods, this review highlights their potential to transformdrug discovery into a more efficient, cost-effective, and target-focused endeavour, ultimately paving the way for the development of innovative therapeutic agents to addressa multitude of medical challenges.

show abstract

Physiologically Based Pharmacokinetics Modeling in Biopharmaceutics: Case Studies for Establishing the Bioequivalence Safe Space for Innovator and Generic Drugs

Cited by 27 publications

References 44 publications

Drug–drug interaction prediction of ziritaxestat using a physiologically based enzyme and transporter pharmacokinetic network interaction model

Drug–drug interaction prediction of ziritaxestat using a physiologically based enzyme and transporter pharmacokinetic network interaction model

İlaçlarda Sanal Bi̇yoeşdeğerli̇k Uygulamalari

Integrative computational approaches for discovery and evaluation of lead compound for drug design

Contact Info

Product

Resources

About