Physiological and pathophysiological implications of lipid sensing in the brain

Abstract

Fatty acid (FA)-sensitive neurons are present in the brain, especially the hypothalamus, and play a key role in the neural control of energy homeostasis. Through neuronal output, FA may modulate feeding behaviour as well as insulin secretion and action. Subpopulations of neurons in the ventromedial and arcuate hypothalamic nuclei are selectively either inhibited or activated by FA. Molecular effectors of these FA effects probably include chloride or potassium ion channels. While intracellular metabolism and activation of the ATP-sensitive K + channel appear to be necessary for some of the signalling effects of FA, at least half of the FA responses in ventromedial hypothalamic neurons are mediated by interaction with FAT/CD36, an FA transporter/receptor that does not require intracellular metabolism to activate downstream signalling. Thus, FA or their metabolites can modulate neuronal activity as a means of directly monitoring ongoing fuel availability by brain nutrient-sensing neurons involved in the regulation of energy and glucose homeostasis. Recently, the role of lipoprotein lipase in FA sensing has also been shown in animal models not only in hypothalamus, but also in hippocampus and striatum. Finally, FA overload might impair neural control of energy homeostasis through enhanced ceramide synthesis and may contribute to obesity and/or type 2 diabetes pathogenesis in predisposed subjects. Keywords: energy balance, FAT/CD36, hypothalamus, potassium channel Date submitted 28 March 2014; date of final acceptance 6 May 2014 IntroductionThe central nervous system (CNS) is a key player in the regulation of energy balance in mammals [1]. This process involves a combination of signals arising from the periphery, including hormones (leptin, insulin, ghrelin, etc.) and nutrients (glucose and fatty acids), which are detected by specialized areas such as the hypothalamus and brain stem [2,3]. Since the work of Oomura et al. [4], there is a growing body of evidence suggesting that hypothalamic FA sensing plays a role in the regulation of energy balance, including insulin secretion and action, hepatic glucose production (HGP), linear growth, adipose deposition and food intake [5][6][7][8] [10] and mesolimbic structures [11]. We will review the mechanisms of lipid actions on CNS areas controlling energy homeostasis (with a focus on the hypothalamus) at the molecular, cellular and integrated levels under physiological situations. Furthermore, dysregulation of brain FA sensing may contribute to the further deterioration of energy balance and finally to obesity, with or without type 2 diabetes, as a complicating factor [12,13]. A better understanding of these mechanisms, as well as further characterization of FA-sensitive neurons and their role in physiological and pathological processes, might lead to identification of novel pharmacological targets for the prevention and treatment of diabetes and obesity. Transport of FA into the Brain and NeuronsCerebral lipids are an essential component of both membranes and intracellular...

Rôle de la détection centrale des lipides dans le contrôle nerveux de la balance énergétique

“…De plus en plus de données indiquent que des neurones spécialisés sont capables de détecter les variations de concentrations circulantes de lipides dans l'hypothalamus, ainsi que dans d'autres régions comme l'hippocampe ou le striatum [13,45]. L a jaunisse est un symptôme facilement identifiable ; il paraissait bien naturel que l'homme, confronté à une modification de la couleur de ses yeux et de sa peau ait de tous temps recherché les causes de cette transformation.…”

“…Depuis une quinzaine d'années environ, beaucoup de données ont mis en évidence que la détection hypothalamique des lipides, et plus particulièrement des acides gras, participait de façon significative à la régulation de la balance énergétique, allant de la prise alimentaire jusqu'à la sécrétion d'insuline, en passant par la lipogenèse ou la production hépatique de glucose [13]. Par exemple, une perfusion intracérébroventriculaire (Icv) d'acide oléique (un acide gras mono-insaturé) pendant 6 h induit, chez la souris, une diminution de la prise alimentaire et de la production hépatique de glucose [14].…”

“…Ainsi, il faut intégrer dans ce réseau de communication au moins deux types cellulaires, neurones et astrocytes. Enfin, pour ajouter à la complexité, la lipopro- SYNTHÈSE REVUES l'activité de la CPT1 dans l'hypothalamus, suggérant que l'oxydation des acides gras n'est pas nécessaire pour relayer les effets de ces derniers, mais que ce sont plutôt des métabolites en amont, comme les acyl-CoA, qui semblent importants [13]. Des approches plus physiologiques consistent à perfuser directement des lipides (émulsion de triglycérides ou acides gras spécifiques rendu solubles en les liant à l'albumine) dans la circulation sanguine, en introduisant à demeure un cathéter dans la carotide dont le flux est dirigé vers le cerveau, ou dans la circulation systémique (cathéter introduit dans la veine jugulaire).…”

“…On peut citer des canaux Cl -, GABA A (-aminobutyric acid-receptor A) [21], K + , K + -Ca 2+ ou encore Ca 2+ [13]. Par exemple, l'acide oléique active une population importante de neurones du noyau arqué hypothalamique, les neurones exprimant le neurotransmetteur mélanocortine (un inhibiteur de la prise alimentaire), en inhibant l'activité des canaux K + dépendants de l'ATP (K ATP ) [24].…”

Mesolimbic lipid sensing and the regulation of feeding behaviour

“…Hypothalamic lipid sensing is involved in the central regulation of different aspect of energy balance like food intake, pancreatic hormones secretion, hepatic glucose production, lipids metabolism and energy expenditure (Blouet and Schwartz, 2010;Moulle et al, 2014;Picard et al, 2014). Most of studies about brain lipid sensing focused on FA, however TG are also involved in the central regulation of energy balance.…”