Phosphodiesterase Type 3A Regulates Basal Myocardial Contractility Through Interacting With Sarcoplasmic Reticulum Calcium ATPase Type 2a Signaling Complexes in Mouse Heart

Beca, Sanja; Ahmad, Faiyaz; Shen, Weixing; Liu, Jie; Makary, Samy; Polidovitch, Nazari; Sun, Junhui; Hockman, Steven; Chung, Youn Wook; Movsesian, Matthew A.; Murphy, Elizabeth; Manganiello, Vincent C.; Backx, Peter H.

doi:10.1161/circresaha.111.300003

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“…17). Furthermore, using PDE3A and PDE3B null mice, it was demonstrated that PDE3A functionally interacts with SERCA2a, thereby regulating basal myocardial contractility 33 . Another study in PDE4D null mice could detect PDE4D as a critical regulator of baseline SR-Ca 2 þ release 34 .…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

In vivo model with targeted cAMP biosensor reveals changes in receptor–microdomain communication in cardiac disease

et al. 2015

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3 0 ,5 0 -cyclic adenosine monophosphate (cAMP) is an ubiquitous second messenger that regulates physiological functions by acting in distinct subcellular microdomains. Although several targeted cAMP biosensors are developed and used in single cells, it is unclear whether such biosensors can be successfully applied in vivo, especially in the context of disease. Here, we describe a transgenic mouse model expressing a targeted cAMP sensor and analyse microdomain-specific second messenger dynamics in the vicinity of the sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase (SERCA). We demonstrate the biocompatibility of this targeted sensor and its potential for real-time monitoring of compartmentalized cAMP signalling in adult cardiomyocytes isolated from a healthy mouse heart and from an in vivo cardiac disease model. In particular, we uncover the existence of a phosphodiesterase-dependent receptor-microdomain communication, which is affected in hypertrophy, resulting in reduced b-adrenergic receptor-cAMP signalling to SERCA.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

In vivo model with targeted cAMP biosensor reveals changes in receptor–microdomain communication in cardiac disease

et al. 2015

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“…Cela s'accompagne d'une augmentation de la phosphorylation dépen-dante de la PKA des LTCC, de PLB, et de RyR2 [21] (D. Mika, J. Leroy, R. Fischmeister, G. Vandecasteele ; résultats non publiés). Une situation similaire est retrouvée chez la souris, espèce dans laquelle l'inhibition de la PDE3 augmente les transitoires calciques et la contraction cardiaque basales, ainsi que le taux de phosphorylation par la PKA du PLB et des RyR2, sans augmenter l'amplitude d'I Ca,L [22,23]. L'utilisation de souris déficientes pour chacun des gènes PDE3A et PDE3B (PDE3A -/-et PDE3B -/-) a permis de démontrer que l'effet inotrope positif des inhibiteurs de PDE3 était dû à l'inhibition de PDE3A et non à celle de PDE3B [23,24].…”

Section: Régulation Du Couplage Excitation-contraction (Cec) Cardiaquunclassified

“…Une situation similaire est retrouvée chez la souris, espèce dans laquelle l'inhibition de la PDE3 augmente les transitoires calciques et la contraction cardiaque basales, ainsi que le taux de phosphorylation par la PKA du PLB et des RyR2, sans augmenter l'amplitude d'I Ca,L [22,23]. L'utilisation de souris déficientes pour chacun des gènes PDE3A et PDE3B (PDE3A -/-et PDE3B -/-) a permis de démontrer que l'effet inotrope positif des inhibiteurs de PDE3 était dû à l'inhibition de PDE3A et non à celle de PDE3B [23,24]. Les coeurs de souris PDE3A -/-présentent ex vivo une contractilité basale augmentée, associée à une hyperphosphorylation du PLB et des RyR2.…”

Section: Régulation Du Couplage Excitation-contraction (Cec) Cardiaquunclassified

“…Les coeurs de souris PDE3A -/-présentent ex vivo une contractilité basale augmentée, associée à une hyperphosphorylation du PLB et des RyR2. Des expériences de co-immunopré-cipitation ont montré l'existence de complexes macromoléculaires autour de SERCA2, associant la PDE3A, le PLB, les sous-unités régulatrices de la PKA et une AKAP [23] (Figure 2). Cette proximité spatiale suggère que la PDE3A contrôle le repompage calcique dans le RS en régulant localement les taux d'AMPc et l'activité de la PKA au voisinage immédiat du PLB.…”

Section: Régulation Du Couplage Excitation-contraction (Cec) Cardiaquunclassified

“…En particulier, l'inhibition de la PDE3 pourrait induire une surcharge calcique à l'origine d'arythmies déclenchées. À notre connaissance, il n'a pas été décrit d'arythmie ou de pathologie cardiaques dans les modèles de souris invalidées pour la PDE3A ou la PDE3B [23,24]. Ceci pourrait être lié à la contribution importante de la PDE4 dans cette espèce.…”

Section: Implications Physiopathologiquesunclassified

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Rôle des phosphodiestérases des nucléotides cycliques de types 3 et 4 dans le couplage excitation-contraction et les arythmies cardiaques

et al. 2013

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> Les phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDE) constituent une superfamille d'enzymes spécialisées dans la dégradation de l'AMPc et du GMPc. Les PDE de types 3 et 4 sont les deux familles majeures impliquées dans la régulation des taux d'AMPc cardiaques et dans le contrôle de l'inotropisme. Les protéines de ces deux familles sont codées par plusieurs gènes. Des études récentes du phénotype cardiaque de souris invalidées pour ces différents gènes ont permis de mieux comprendre leur rôle dans la régulation des acteurs du couplage excitationcontraction (CEC) cardiaque. En particulier, ces travaux soulignent le caractère local de la régu-lation des acteurs du CEC par les PDE, ainsi que leur rôle dans le maintien de l'homéostasie calcique intracellulaire et la prévention des troubles du rythme. < tégration du Ca 2+ dans ce compartiment, tandis que le reste du Ca 2+ est extrudé, principalement par l'échangeur Na + -Ca 2+ (NCX) et, dans une moindre mesure, par les pompes calciques de la membrane plasmique (PMCA) [2] (Figure 1). Ce processus, appelé couplage excitation-contraction (CEC), est sous le contrôle de la voie de l'adénosine 3',5'-monophosphate cyclique (AMPc) qui constitue un relais essentiel de la régulation nerveuse du coeur. La libération de noradrénaline des terminaisons sympathiques ou la décharge d'adrénaline par les glandes surrénales activent les récepteurs -adrénergiques (-AR), entraînant une activation, via les protéines G stimulatrices (G s ), des adénylate cyclases (AC) responsables de la synthèse d'AMPc. Classiquement, l'effet inotrope positif de l'AMPc est attribué à l'activation de la protéine kinase dépendante de l'AMPc (PKA) qui phosphoryle les LTCC et les RyR2, conduisant à une augmentation de la [Ca 2+ ] i et donc de la contraction. La PKA phosphoryle aussi le phospholamban (PLB), ce qui lève l'inhibition tonique exercée par cette protéine sur la SERCA2 et accélère le repompage du Ca 2+ dans le RS. Enfin, la PKA phosphoryle la troponine I (TnI) au niveau des myofilaments, ce qui diminue leur affinité pour le Ca 2+ . La phosphorylation du PLB et de la TnI concourent à une accélération

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Cardiac Phosphodiesterases and Their Modulation for Treating Heart Disease

Kim

Kass

2016

Handbook of Experimental Pharmacology

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An important hallmark of cardiac failure is abnormal second messenger signaling due to impaired synthesis and catabolism of adenosine 3’,5’-cyclic monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine 3’,5’-cyclic monophosphate (cGMP). Their dysregulation, altered intracellular targeting, and blunted responsiveness to stimulating pathways all contribute to pathological remodeling, muscle dysfunction, reduced cell survival and metabolism, and other abnormalities. Therapeutic enhancement of either cyclic nucleotide can be achieved by stimulating their synthesis and/or by suppressing members of the family of cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs). The heart expresses seven of the eleven major PDE sub-types - PDE1, 2, 3, 4, 5, 8, and 9. Their differential control over cAMP and cGMP signaling in various cell types, including cardiomyocytes, provides intriguing therapeutic opportunities to counter heart disease. This review examines the roles of these PDEs in the failing and hypertrophied heart, and summarizes experimental and clinical data that has explored the utility of targeted PDE inhibition.

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Phosphodiesterase Type 3A Regulates Basal Myocardial Contractility Through Interacting With Sarcoplasmic Reticulum Calcium ATPase Type 2a Signaling Complexes in Mouse Heart

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In vivo model with targeted cAMP biosensor reveals changes in receptor–microdomain communication in cardiac disease

In vivo model with targeted cAMP biosensor reveals changes in receptor–microdomain communication in cardiac disease

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