Phenylethinylcobalamin: ein radikalsynthetisch hergestelltes, lichtstabiles und hitzeresistentes metallorganisches B₁₂‐Derivat

Abstract

Professor Helmut Schwarz zum 70. Geburtstag gewidmet Die biologisch wichtigen Rollen der B 12 -Cofaktoren Coenzym B 12 (1, 5'-Desoxyadenosylcobalamin) und Methylcobalamin (2) sind mit ihrer metallorganischen Chemie und Redoxchemie verbunden. [1,2] Enzym-gesteuerte metallorganische Reaktionen, die Homolyse der schwachen Co-C-Bindung von Coenzym B 12 (1) und eine Nucleophil-induzierte heterolytische Abstraktion der Cobaltgebundenen Methylgruppe von Methylcobalamin (2), sowie Prozesse im (formal) umgekehrten Sinne, stellen die bekannten wichtigsten Schritte in B 12 -abhängigen Enzymen dar. [3][4][5][6] Um mçgliche biologische Funktionen der B 12 -Cofaktoren, wie 1 und 2, zu erforschen, wurde erheblicher Aufwand in Untersuchungen der chemischen Eigenschaften von metallorganischen B 12 -Derivaten gesteckt. [1,7] Ein Merkmal von metallorganischen B 12 -Derivaten ist ihre effiziente und selektive homolytische Spaltung der Co-C-Bindung durch Thermolyse oder Bestrahlung mit sichtbarem Licht. [8,9] Metallorganische Arylcobalamine weichen von dieser Regel zum Teil ab und weisen Thermolysebeständige Co-C sp 2-Bindungen auf. Sie repräsentieren eine neue Linie konzipierter B 12 -Antimetaboliten und sind potenzielle Antivitamine B 12 .[10] In diesem Zusammenhang kçnnen auch metallorganische Alkinyl-B 12 -Derivate mit einer Co-C sp -Bindung von besonderem Interesse sein. Es gibt einen überraschenden Mangel an relevanten Informationen über Alkinylcorrine, [1,7] und aus den älteren Arbeiten über Alkinylcobalamine [11][12][13] sind nur weitgehend vorläufige analytische und strukturelle Informationen verfügbar. Metallorganische B 12 -Derivate mit einem direkt Cobalt-gebundenen Alkinyl-Liganden haben außergewçhn-liche Struktureigenschaften und chemische Reaktivitäten, wie wir hier für Co b -2-Phenylethinylcobalamin (3; Schema 1) berichten. Co b -2-Phenylethinylcobalamin (3) wurde in einer Eintopfreaktion in Sauerstoff-freier wässriger Lçsung hergestellt, beginnend mit Aquocobalaminchlorid (6), 2-Phenylethinyliodid und Triethylammoniumformiat (Schema 2). Die Formiatreduktion von 6 lieferte Cob(II)alamin (4; siehe Lit.[10]), das mit 2-Phenylethinyliodid über eine mutmaßliche radikalische Reaktion reagierte. Wir schlagen vor, dass die Bildung von 3 durch Rekombination eines 2-Phenylethinylradikals mit in situ generiertem 4 erfolgt (Schema 3). Das Organocobalamin 3 wurde in 68 % Ausbeute nach Kristallisation des rohen roten Isolats aus wässrigem Aceton erhalten.Das UV/Vis-Spektrum von 3 (siehe Hintergrundinformationen, Abbildung S1) zeigte ein Base-on-Cobalamin und war ähnlich dem von Vitamin B 12 (5). Allerdings unterschied sich das Spektrum von 3 deutlich von den Spektren der me-

Alpha‐ and Beta‐Diastereoisomers of Phenylcobalamin from Cobalt‐Arylation with Diphenyliodonium Chloride

“…A similar shift was also seen for the directly cobalt‐bound methylene group in ‘base‐off’ α‐adenosylcobalamin . The organometallic phenyl group of αPhCbl produces a similar shielding effect as the coordinated DMB group in PhCbl (and in other ‘base‐on’ Cbls) . Thus, 1 H‐chemical shift values of the most affected lower side protons H 3 C1A, as well as H 2 C81 and H 2 C82 of the d‐side chain, are comparable in the spectra of PhCbl and αPhCbl , for example, the methyl group H 3 C1A occurred at similar high‐field shifts (0.51 and 0.50 ppm) in both spectra (see Supporting Information, Table S3).…”

“…Likewise, in the 1 H NMR spectrum of PhCbl several of the protons located at the α‐face (e.g. at H 3 C1A and H 2 C81) were shielded due to the aromatic cobalt‐coordinating DMB base, a feature of ‘base‐on’ Cbls . 13 C signals were assigned using heteronuclear correlations from 1 H, 13 C HSQC and 1 H, 13 C HMBC spectra, which furnished 13 C chemical shift values of 69 carbons.…”

Structure of the human transcobalamin beta domain in four distinct states

“…Antivitamins B12 are modified Cbls that are structurally similar to CNCbl, with the β-axial ligand being replaced by inert ligands such as difluorophenylethinyl ( S1 Fig ) [ 15 – 17 ]. When injected into mice, the anti-B12 compound 4-Ethylphenyl-Cobalamin (EtPhCbl) induced a pronounced Cbl-deficiency[ 18 ].…”

Antivitamins B12—Some Inaugural Milestones

“…Suitable variants of the barely explored alkynylcobalamins [25] with a strong organometallic Co−C sp bond appeared attractive as presumed light stable potential antivitamins B 12 [26] . The previously unknown phenylethynyl‐cobalamin (PhEtyCbl) was prepared, which turned out to be slightly hydrolysis‐sensitive, but was light stable and thermally robust and exhibited similar binding‐affinity as CNCbl for the human proteins of B 12 ‐transport [26a] . Furthermore, the fluorinated 2,4‐difluorophenyl‐derivative F2PhEtyCbl was not only light‐stable, [27] but also rather inert against acid‐induced hydrolytic cleavage of its Co−C bond, as expected [26b] .…”

“…The possible conversion of aryl‐ and alkynyl‐Cbls into the B 12 vitamers hydroxocobalamin (HOCbl) or aquocobalamin (H 2 OCbl), by light or acid, respectively, was seen as a drawback as to their use as antivitamins B 12 , [22, 26a] prompting us to look out for strategic alternatives. Indeed, our simple structure‐based design criteria for the antivitamins B 12 , that is, structural similarity with CNCbl and resistance against metabolic tailoring by the enzyme CblC, [16] would not only be an inbuilt feature of some inert Cbls, but a select and suitably designed group of metbalamins (Metbls), [14b, 30] transition metal analogues of the Cbls, might also serve this purpose.…”