Phenotypic characterization of haemophilia B – Understanding the underlying biology of coagulation factor IX

Abstract

Haemophilia B is a recessive, X‐linked bleeding disorder due to inherited deficiency in vitamin K‐dependent coagulation factor IX (FIX). FIX activity levels, as a basis for the definition of disease severity, do not clearly correlate with bleeding phenotype, likely due to the multiple steps regulating coagulation. Timely, with the availability of extended half‐life products and successful steps in gene therapy, haemophilia B therapy is in an active developmental phase. Therefore, increased knowledge of the factors contributing to the variation of haemostatic and clinical outcome and response to therapy is welcomed. FIX acts at the crossroads of both the extrinsic and intrinsic pathways, and on the platelet procoagulant membrane at the site of vascular injury, and therefore, FIX biology is targeted for multiple effectors and regulators. The synthesis, cellular and molecular interactions, and elimination routes of FIX are not as well studied as for FVIII. The specific roles of magnesium in both platelet adhesion and FIX activation, and of vascular collagen at the haemostatic site of platelet adhesion and FIX residence are of particular interest. Biochemical and translational research on these issues should improve our understanding of the mechanisms involved, leading to the development of relevant assays that measure both haemostasis and treatment response. The latter is becoming increasingly important in the new era of haemophilia management and ultimately may lead to improved treatment strategies individually tailored to a patient's needs and cost‐efficiency.

Prospects for the use of prolonged concentrates of blood clotting factor IX in the treatment of hemophilia B

“…Кроме того, имеется ряд генетических нарушений, предрасполагающих к развитию патологии, значительно отличающейся от типичных клинических проявлений гемофилии. К подобным мутациям следует отнести лейденовскую гемофилию, а также селективную депрессию FIX при лечении непрямыми антикоагулянтами [2,3].…”

“…Одной из возможных причин этого регуляторного нарушения называют мутацию G>А в нуклеотиде 6, обнаруженную в 1988 г. J.B. Fahner et al [2]. A. Tjarnlund-Wolf указывает, что экспрессия гена FIX зависит от степени деструкции HNF-4 (hepatocyte nuclear factor -4) -тестостерон-чувствительного фрагмента ДНК, осуществляющего контроль продукции FIX у здоровых индивидуумов [3].…”

“…При тяжелой форме заболевания активность коагуляционного FIX составляет менее 1 %, при среднетяжелой форме -1-5 %, при легкой -более 5%. Степень нарушений свертывания и тяжесть клинических проявлений при гемофилии зависят, как правило, от активности фактора в крови, однако в клинической практике не всегда существует прямая корреляция между лабораторными и клиническими фенотипами заболевания [1,3]. Около 60-70 % всех диагностированных случаев гемофилии составляют тяжелые формы заболевания, для которых характерны спонтанные геморрагические эпизоды (преимущественно гемартрозы и гематомы мягких тканей различных локализаций) [1,4].…”

“…Данная технология гармонично «накладывается» на естественный жизненный цикл экзогенного FIX: до 30-40 % вводимого белка достаточно быстро покидает сосудистое русло, распределяясь в экстравазальном пространстве [3]. Иммунохимические исследования зафиксировали отложения FIX в тканях лимфатической системы, стенках сосудов.…”

“…Gla-домен FIX обратимо связывается с коллагеном IV типа субэндотелиальных структур, создавая депо препарата. В последующем FIX повторно высвобождается в кровоток, что обусловливает более длительный период полувыведения FIX по сравнению с FVIII [3].…”