Phase I clinical and pharmacokinetics study of high-dose toremifene in postmenopausal patients with advanced breast cancer

Abstract

Toremifene is an antiestrogen that binds strongly to estrogen receptors (ER). A total of 19 previously treated postmenopausal women with metastatic breast cancer whose performance status was good and whose ER status was positive or unknown were studied to determine the maximum tolerated dose of toremifene. Cohorts of patients received 200, 300, or 400 mg/m2 p.o. daily until relapse or unacceptable toxicity had occurred. Nausea, vomiting, and dizziness were dose-related. Three of five patients receiving 400 mg/m2 experienced moderate or severe vomiting and another developed reversible disorientation and hallucinations. Mild sweating, peripheral edema, vaginal discharge, and hot flushes were encountered at all doses. Reversible corneal pigmentation was identified in seven cases but was not of clinical importance. The pharmacokinetics of toremifene was studied weekly and in detail on day 42 using a high-performance liquid chromatographic (HPLC) assay that identified the parent compound and three active metabolites, N-desmethyltoremifene, (deaminohydroxy)toremifene, and didemethyltoremifene. Steady state was achieved at 1-3 weeks. The toremifene area under the curve and the maximal concentration were dose-dependent at high doses. The recommended phase II dose is 300 mg/m2 p.o. daily.

Mass spectrometric characterization of urinary toremifene metabolites for doping control analyses

“…All previously reported metabolic pathways and their combination were included in SRM method, with the main exception of those proposed after metabolic removal of the amine function because of no ionization in positive ion mode was expected for these compounds [13][14][15][18][19][20][21][22][23][24][25]27,42] ( Table 1).…”

“…In the case of toremifene, pharmacokinetic and pharmacodynamic studies with detection of toremifene and its metabolites in plasma and faeces, have been reported [13][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23][24][25]. Few analytical methods for the urinary detection of toremifene administration have been developed [3,14,[26][27][28][29].…”

Human Ebola virus infection in West Africa: a review of available therapeutic agents that target different steps of the life cycle of Ebola virus

“…However, the therapeutic dose against EBOV cannot be achieved with the oral clomiphene dose used for inducing ovulation in humans [175][176][177]. The therapeutic dose against EBOV with tolerable side effects can be achieved with toremifene at an oral dose used in the human trial for the treatment of advanced carcinoma of the breast [178][179][180][181]. Toremifene is well absorbed and >99.5% bound to plasma protein.…”

Η Επίδραση Της Τορεμιφένης Στα Επίπεδα Της Λεπτίνης Του Ορού Ανδρών Αναπαραγωγικής Ηλικίας

“…Όµως η έκταση της απορρόφησης του φαρµάκου ήταν παρόµοια και στις δύο αυτές οµάδες, γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν απαιτείται τροποποίηση του δοσολογικού σχήµατος του φαρµάκου µε βάση µόνο την ηλικία. Ενώ η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας δεν ασκεί σηµαντική επίδραση στην φαρµακοκινητική της τορεµιφένης, η διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας έχει ως αποτέλεσµα τη σηµαντική µεταβολή των φαρµακοκινητικών παραµέτρων της τορεµιφένης, γεγονός που υποδηλώνει ότι η κατάσταση της ηπατικής λειτουργίας πρέπει να λαµβάνεται πάντα υπόψη όταν αναπτύσσονται διάφορα δοσολογικά σχήµατα του φαρµάκου(175).Η κύριοι αντικειµενικοί στόχοι των κλινικών µελετών φάσης Ι που διεξήχθησαν Στα πλαίσια µιας άλλης µελέτης στην οποία περιελήφθησαν 19 ασθενείς µε προχωρηµένο καρκίνο του µαστού, διαπιστώθηκε ότι η µέγιστη ανεκτή δόση της τορεµιφένης ήταν 300 mg/m 2 ηµερησίως (πραγµατική δόση 430-580 mg/ηµερησίως)(179).Με βάση τα αποτελέσµατα των ανωτέρω µελετών καθώς και διαφόρων άλλων προκλινικών µελετών µε την τορεµιφένη, επιλέχθηκε η δοσολογία των 60 mg/ηµερησίως για περαιτέρω αξιολόγηση, ως θεραπεία πρώτης -γραµµής για ασθενείς µε καρκίνο του µαστού.Ποσοστό 45-54% των µετεµµηνοπαυσιακών γυναικών µε προχωρηµένο καρκίνο του µαστού µε θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων (ER) ή άγνωστης φύσης ορµονικούς υποδοχείς ανταποκρίνονται στη θεραπεία πρώτης -γραµµής µε την τορεµιφένη. αποτελέσµατα των µελετών φάσης ΙΙ µε την τορεµιφένη δείχνουν ότι το φάρµακο και αποτελεσµατικό είναι και καλά ανεκτό γίνεται από µετεµµηνοπαυσιακές γυναίκες µε προχωρηµένο καρκίνο του µαστού.…”

“…Ανεπιθύµητες αντιδράσεις εκ του ΚΝΣ, όπως ζαλάδα, ίλιγγος και αϋπνία, αναφέρθηκαν από το 12% των ασθενών, ενώ 3 ασθενείς παραπονέθηκαν για "ξηρούς οφθαλµούς". Σε αντίθεση µε την ταµοξιφένη, η τορεµιφένη δεν προκάλεσε αλλοιώσεις εκ του αµφιβληστροειδούς στις µελέτες ανοχής (tolerability studies)(179). Επιπλέον ο Bishop και συνεργάτες (1992) διαπίστωσαν ότι η ναυτία η οφειλόµενη στην τορεµιφένη υφίεται όταν το φάρµακο χορηγείται προ της βραδυνής κατάκλισης.…”