Pharmacology of Phosphodiesterase‐5 Inhibitors

Abstract

SUMMARYThe clinical properties (efficacy and safety profile) of a medicine are related not only to its mode of action, but also to its selectivity for its target (usually a receptor or enzyme) and are also influenced by its pharmacokinetic properties (absorption, distribution, metabolism and elimination). The growing number of phosphodiesterase inhibitors that are selective for phosphodiesterase‐5 (PDE5) represent a promising new class of compounds that are useful for the treatment of erectile dysfunction and perhaps other disorders. Some of the basic pharmacodynamic and pharmacokinetic parameters that describe drug action are discussed with regard to the new PDE5 inhibitors. Central topics reviewed are the concentration that produces a given in vitro response, or potency (IC50), maximum plasma concentration (Cmax), time to Cmax (Tmax), half‐life (t½), area under the curve (AUC), bioavailability, onset and duration of action, and the balance to achieve optimum safety and efficacy. To illustrate these concepts, a group of inhibitors with varying selectivities and potencies for PDE5 (theophylline, IBMX, zaprinast, sildenafil, tadalafil and vardenafil) are discussed. Each drug has its own set of unique pharmacological characteristics based on its specific molecular structure, enzyme inhibition profile and pharmacokinetic properties. Each PDE5 inhibitor has a distinct selectivity that contributes to its safety profile. As with all new drugs, and especially those in a new class, careful evaluation will be necessary to ensure the optimal use of the PDE5 inhibitors.

The place of tadalafil in the treatment of PAH in the light of new clinical guidelines of the Eurasian Association of Cardiologists

“…При иммуногистохимических исследованиях в клетках эндотелия легочных сосудов больных с идиопатической ЛГ (ИЛГ) показано снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) [8]. Продукция NO определяется множеством факторов таких, как экспрессия гена NO-синтазы, активность NO-синтазы и фосфодиэстераз (ФДЭ), обеспечивающих регуляцию продукции циклинического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и его постсинтетического окисления [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10].…”

“…ИФДЭ5 -селективные ингибиторы цГМФ-зависимой ФДЭ типа 5 (ФДЭ-5), вызывая селективную деградацию цГМФ с его инактивацией, способствуют повышению внутриклеточного содержания цГМФ как второго мессенджера эндогенного NO [1,3,[5][6][7]. Таким образом, цГМФ рассматривается как молекула-мишень при ЛАГ [9,11]. Тадалафил, как мощный селективный ИФДЭ5, за счёт блокады ФДЭ-5 повышает концентрацию цГМФ, что приводит к расслаблению гладкомышечных клеток легочных сосудов и вазодилатации легочного сосудистого русла [5,12,13].…”

“…ФДЭ-5 осуществляет гидролиз циклинического аденозинмонофосфата и цГМФ, ограничивая их внутриклеточные эффекты. ИФДЭ5 усиливают или продлевают вазодилататорное и антипролиферативное действие этих циклических нуклеотидов [9,14].…”

“…Тадалафил -пероральный ИФДЭ5 с наибольшим периодом полувыведения, что позволяет назначать препарат один раз в сутки [5,9]. Период полужизни тадалафила достигает до 17,5 часов, в то время как для силденафила и варденафилалишь 4-5 часов.…”

Different Role of cAMP Pathway on the Human Mast Cells HMC‐1560 and HMC‐1560,816 Activation

“…PDEs are enzymes that catalyze the hydrolysis of phosphodiester bonds and convert the cyclic nucleotides in noncyclic forms. The superfamily of PDEs is divided into 11 families (PDE1-PDE11), with different amino acid sequence, sensitivity to inhibitors, regulatory mechanisms, and affinity for cAMP or cGMP [Landells et al, 2000;Corbin and Francis, 2002].…”