Pharmacology of inhibitors of Janus kinases – Part 1: Pharmacokinetics

Abstract

The use of Janus kinase inhibitors for the treatment of chronic inflammatory diseases is increasingly establishing itself as a treatment option for several indications. In order to make clinical use efficient, pharmacological knowledge of the JAK/STAT signaling pathway and the special features of the pharmacokinetics of the individual drugs is essential. The JAK/STAT signaling pathway is regulated at several levels (receptor, kinase, STAT and SOCS levels), so when Janus kinase inhibitors are used, the clinically relevant pharmacodynamics are highly dependent on the dose regimen, treated indication, comedication and comorbidity. For all practical purposes, it is therefore of great importance to recognize that the factors mentioned above can have a relevant influence on the therapeutic benefit of the use of Janus kinase inhibitors. Against this background, it is particularly important to use the Janus kinase inhibitors in accordance with their approval.

Current developments and perspectives in psoriasis

“…The background of the latter development is the recognition that the signals of many mediators, for example type I interferons or IL‐23, are mediated via Janus kinases (JAK, to which TYK2 also belongs) 66,67 . The JAK1/3 inhibitor tofacitinib and the selective JAK1 blocker upadacitinib have been approved in PsA 68,69 . Smaller clinical trials (phase II) regarding topical use in psoriasis have been conducted with the JAK inhibitors tofacitinib and ruxolitinib 70,71 .…”

“…66,67 The JAK1/3 inhibitor tofacitinib and the selective JAK1 blocker upadacitinib have been approved in PsA. 68,69 Smaller clinical trials (phase II) regarding topical use in psoriasis have been conducted with the JAK inhibitors tofacitinib and ruxolitinib. 70,71 Examples from other drug classes include the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor roflumilast and the aryl hydrocarbon receptor (AhR) agonist tapinarof, which are approved in the United States but not in Europe.…”

Aktuelle Entwicklungen und Perspektiven bei Psoriasis

“…66,67 Der JAK1/3-Inhibitor Tofacitinib sowie der selektive JAK1-Blocker Upadacitinib konnten die Zulassung bei der PsA erlangen. 68,69 Kleinere klinische Studien (Phase II) bezüglich topischer Anwendung bei Psoriasis wurden mit den JAK-Inhibitoren Tofacitinib und Ruxolitinib durchgeführt. 70,71 Beispiele topischer Anwendung anderer Substanzklassen sind der Phosphodiesterase (PDE) 4-Inhibitor Roflumilast sowie der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR)-Agonist Tapinarof, die in den USA, nicht aber in Europa, zugelassen sind.…”

“…Hintergrund der letztgenannten Entwicklung ist die Erkenntnis, dass die Signale vieler Mediatoren, zum Beispiel Typ‐I‐Interferone oder IL‐23, über Janus‐Kinasen (JAK, zu denen auch TYK2 gehört) vermittelt werden 66,67 . Der JAK1/3‐Inhibitor Tofacitinib sowie der selektive JAK1‐Blocker Upadacitinib konnten die Zulassung bei der PsA erlangen 68,69 . Kleinere klinische Studien (Phase II) bezüglich topischer Anwendung bei Psoriasis wurden mit den JAK‐Inhibitoren Tofacitinib und Ruxolitinib durchgeführt 70,71 .…”

Atopische Dermatitis – Perspektiven und unerfüllte medizinische Bedarfe

“…Bis 2017 empfahl die AWMF-Leitlinie vor allem Ciclosporin als zentrales Systemtherapeutikum, insofern sind die Entwicklungen zur spezifischen Zytokin-Blockade von IL-4 und/oder IL-13 mit den monoklonalen Antikörpern Dupilumab und Tralokinumab sowie durch die oralen JAK-Inhibitoren Abrocitinib, Baricitinib und Upadacitinib eindrucksvoll. 17,22,23 Vergleichsstudien zwischen Dupilumab und Upadacitinib, 24 sowie zwischen Dupilumab und Abrocitinib, 25 zeigten entsprechend der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einen signifikant schnelleren Wirkeintritt der oralen JAK-Inhibitoren, 26,27 wobei längerfristig eine etwa vergleichbare Wirksamkeit auf die Haut-Scores erzielt wurde. Es ist einerseits zu beachten, dass in beiden Vergleichsstudien jeweils die höhere von zwei zugelassenen Dosierungen der JAK-Inhibitoren versus Dupilumab eingesetzt wurde.…”