Pharmacogenetics and Antipsychotic Treatment Response/ Фармакогенетски Тестирања И Одговор Кон Третман Со Антипсихотоци

Abstract

Antipsychotic drugs are widely used in the treatment of schizophrenia and psychotic disorder. The lack of antipsychotic response and treatment-induced side-effects, such as neuroleptic syndrome, polydipsia, metabolic syndrome, weight gain, extrapyramidal symptoms, tardive dyskinesia or prolactin increase, are the two main reasons for non-compliance and increased morbidity in schizophrenic patients. During the past decades intensive research has been done in order to determine the influence of genetic variations on antipsychotics dosage, treatment efficacy and safety. The present work reviews the molecular basis of treatment response of schizophrenia. It highlights the most important findings about the impact of functional polymorphisms in genes coding the CYP450 metabolizing enzymes, ABCB1 transporter gene, dopaminergic and serotonergic drug targets (DRD2, DRD3, DRD4, 5-HT1, 5HT-2A, 5HT-2C, 5HT6) as well as genes responsible for metabolism of neurotransmitters and G signalling pathways (5-HTTLPR, BDNF, COMT, RGS4) and points their role as potential biomarkers in everyday clinical practice. Pharmacogenetic testing has predictive power in the selection of antipsychotic drugs and doses tailored according to the patient’s genetic profile. In this perception pharmacogenetics could help in the improvement of treatment response by using different medicinal approaches that would avoid potential adverse effects, reduce stabilization time and will advance the prognosis of schizophrenic patients.

Candidate genes involved in the development of antipsychotic-induced tardive dyskinesia in patients with schizophrenia

“…Недавние исследования показали, что носители аллеля 3435T и носители гаплотипа 2677T / 3435-T имеют лучший ответ на рисперидон с более низкой частотой экстрапирамидного синдрома. Предполагается, что этот фармакогенетический профиль обладает защитной активностью против развития экстрапирамидного синдрома при лечении рисперидоном [28]. Было указано, что генотип 1236TT связан с низкими показателями оценки шкалы акатизии Барса (BARS) в китайской популяции [68,69].…”

“…Носители гаплотипа 1236T / 2677T / 3435T ABCB1 имели более высокие концентрации оланзапина в сыворотке и спинномозговой жидкости, чем пациенты без этого гаплотипа. Аллель Т (2677G / T / A) связан с лучшим ответом на лечение оланзапином у женщин [28].…”

“…Варианты CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 и CYP2D6*6 связаны с полным отсутствием активности фермента, что приводит к фенотипу PM, тогда как CYP2D6*1XN, *2XN и *35XN, дупликация или размножение функционального гена CYP2D6 вызывают чрезвычайно высокую активность и приводят к фенотипу UM. PM характеризуются более медленным метаболизмом субстратов CYP2D6 -в 10-200 раз по сравнению с EM [28].…”

“…С другой стороны, гаплотип CYP1A2 *1K (-163A, -739G, -729T) связан со снижением активности CYP1A2 по сравнению с CYP1A2*1A (мажорный тип) и CYP1A2* 1F (-163A) или CYP1A2 *1J (-163A, -739G) гаплотипами у некурящих пациентов. Влияние внешних факторов на активность CYP1A2 является важным, поскольку совместное введение АП, конкурирующих за один и тот же фермент, приводит к его ингибированию, снижению эффективности лечения и усилению побочных эффектов [28].…”

“…Таблица 2. Основные метаболические пути наиболее распространенных антипсихотиков (адаптировано из [28] с разрешения авторов) Table 2. The main metabolic pathways of the most common antipsychotics (adapted from [28] Лекции и обзоры 3'2020 ТОМ 10 VOL.…”