Peptid‐basierte molekulare Strategien zum Einsatz bei Proteinfehlfaltung, Proteinaggregation und Zelldegeneration

Armiento, Valentina; Spanopoulou, Anna; Kapurniotu, Aphrodite

doi:10.1002/ange.201906908

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“…Anti‐Aβ antibody drugs can overcome target‐specificity, but have high production cost and poor drug delivery across the blood–brain barrier (BBB) [5] . Peptide‐based drugs can be an attractive alternative to small molecules and antibody drugs owing to their high‐selectivity, low cost, and BBB permeability [6] . Shifting perspective, an amyloid‐based peptide drug exploiting the self‐assembling nature of amyloid can best overcome the polymorphic nature of the therapeutic target.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Amyloid Against Amyloid: Dimeric Amyloid Fragment Ameliorates Cognitive Impairments by Direct Clearance of Oligomers and Plaques

et al. 2023

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Amyloid-β (Aβ) in the form of neurotoxic aggregates is regarded as the main pathological initiator and key therapeutic target of Alzheimer's disease. However, anti-Aβ drug development has been impeded by the lack of a target needed for structure-based drug design and low permeability of the blood-brain barrier (BBB). An attractive therapeutic strategy is the development of amyloid-based anti-Aβ peptidomimetics that exploit the self-assembling nature of Aβ and penetrate the BBB. Herein, we designed a dimeric peptide drug candidate based on the N-terminal fragment of Aβ, DAB, found to cross the BBB and solubilize Aβ oligomers and fibrils. Administration of DAB reduced amyloid burden in 5XFAD mice, and downregulated neuroinflammation and prevented memory impairment in the Y-maze test. Peptide mapping assays and molecular docking studies were utilized to elucidate DAB-Aβ interaction. To further understand the active regions of DAB, we assessed the dissociative activity of DAB with sequence modifications.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Amyloid Against Amyloid: Dimeric Amyloid Fragment Ameliorates Cognitive Impairments by Direct Clearance of Oligomers and Plaques

et al. 2023

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“…The peptide-based inhibitors provide an alternative option against hIAPP aggregation due to their biocompatibility, the feasibility of synthesis and modification, and weak immunogenicity. [29][30][31] A large number of peptides derived from the amyloidogenic fragments of hIAPP or by slight structural changes in these fragments have been evaluated as inhibitors of hIAPP aggregation and hIAPP-induced cytotoxicity. [32][33][34] In addition to peptides derived from the amyloidogenic fragments of hIAPP, several other peptide-based inhibitors have been tested against hIAPP aggregation and hIAPP-induced cytotoxicity.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…The peptide‐based inhibitors provide an alternative option against hIAPP aggregation due to their biocompatibility, the feasibility of synthesis and modification, and weak immunogenicity [29–31] . A large number of peptides derived from the amyloidogenic fragments of hIAPP or by slight structural changes in these fragments have been evaluated as inhibitors of hIAPP aggregation and hIAPP‐induced cytotoxicity [32–34] .…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Deciphering the Inhibitory Mechanism of hIAPP‐Derived Fragment Peptide Against hIAPP Aggregation in Type 2 Diabetes**

Kaur

Goyal

2020

ChemistrySelect

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The aggregates of human islet amyloid polypeptide (hIAPP or amylin) are well-known causative agents of type 2 diabetes (T2D). Previous experimental studies reported that hexapeptide ANFLVH inhibited IAPP aggregation and completely prevented IAPP-mediated toxicity. However, the underlying inhibitory mechanism at the atomic level is not completely understood. In this regard, the molecular mechanism of the inhibition of hIAPP aggregation in the presence of ANFLVH has been elucidated by molecular dynamics (MD) simulations in the present study. MD simulation analysis highlighted that ANFLVH prevented the conformational transition of hIAPP by stabilizing the native helical conformation. The binding free energy analysis by the molecular mechanics Poisson-Boltzmann surface area (MM-PBSA) method highlighted favourable binding (ΔG binding = À 49.90 � 0.67 kcal/mol) of ANFLVH with hIAPP and depicted a significant contribution of the van der Waals interaction term (ΔE vdW = À 46.33 � 0.32 kcal/mol) in the stability of the hIAPP-ANFLVH complex. The per-residue binding free energy highlighted that ANFLVH strongly interacted with His18 of hIAPP, which has been reported as a key residue in mediating the hIAPP self-assembly process. The present work sheds light on the inhibitory mechanism of ANFLVH against hIAPP aggregation at the atomic level. The study will guide the rational design and development of therapeutic candidates against hIAPP aggregation in T2D.

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“…[54,213] In dieser Arbeit konnte bereits gezeigt werden, dass transportieren. [214,215] Im Jahr 2017 waren bereits mehr als 60 Peptidwirkstoffe auf dem Markt zugelassen. Darüber hinaus wurden mehr als 150 therapeutische Peptide in klinischen und noch mehr in vorklinischen Studien getestet.…”

Section: Einfluss Potenzieller Inhibitoren Auf Die Aggregationunclassified

Untersuchungen zur Aggregation des ALS-relevanten TDP-43(307-347)

Reusche¹

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Hiermit versichere ich, Vanessa Reusche, dass ich meine Arbeit mit dem Titel "Untersuchungen zur Aggregation des ALS-relevanten " selbstständig und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Quellen und Hilfsmittel verfasst habe. Die Arbeit wurde bisher weder an der Universität Göttingen noch andernorts zur Begutachtung eingereicht. Göttingen, Januar 2022 ……………………………………….. Vanessa Reusche iv v Meinen Eltern und Dagmar vi vii Kurzzusammenfassung Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine tödliche, multikausale, neurodegenerative Erkrankung, für die es bisher keine Heilungsmethode gibt. Abnormale zytoplasmatische Aggregate von TDP-43, einem multifunktionalen RNA-bindenden Protein, sind ein pathologisches Hauptmerkmal von ALS. Die größtenteils strukturell ungeordnete C-terminale Domäne (CTD) übernimmt eine Schlüsselrolle bei der Aggregation und enthält den Großteil aller ALS-relevanten Mutationen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden unterschiedliche Einflüsse auf die Aggregation der hochkonservierten Subdomäne TDP-43(307−347) untersucht, die in der amyloidogenen Kernregion der CTD lokalisiert ist. Ziel war es, ein besseres Verständnis über die Mechanismen der Aggregation zu erlangen, um einen möglichen Therapieansatz zu entwickeln. TDP-43(307−347) enthält sieben oxidationsempfindliche Methionin-Reste. Um den Einfluss von oxidativem Stress auf die Aggregation von TDP-43(307−347) zu untersuchen, wurde Methionin in variierender Anzahl und an unterschiedlichen Positionen durch Methioninsulfoxid substituiert. Im Großen und Ganzen verlangsamte sich die Aggregation mit steigendem Oxidierungsgrad bis hin zur Inhibierung bei vollständiger Oxidation. Allerdings konnte zusätzlich eine eindeutige Abhängigkeit von der oxidierten Position auf die Aggregation beobachtet werden. So wurde durch die Oxidation an einigen Positionen die vollständige Aggregation maßgeblich beschleunigt, wohingegen an anderen Positionen eine Verzögerung der Aggregation beobachtet wurde. Darüber hinaus wurde der Einfluss von fünf unterschiedlichen ALS-relevanten Mutationen auf die Aggregation untersucht. Auch hier konnte eine signifikante Abhängigkeit von der Position sowie dem substituierten Aminosäurerest beobachtet werden. Zusätzlich war der Einfluss von verschiedenen artifiziellen Membransystemen auf die Aggregation von Interesse. TDP-43(307−347) assoziierte an Membranen, die die innere Mitochondrien-membran (IMM) imitierten, wodurch die Aggregation signifikant beschleunigt wurde. Die vollständige Oxidation der Methionin-Reste hingegen inhibierte die Assoziation und Aggregation. Des Weiteren wurde der Einfluss von amphipathischen α-helikalen Peptiden (AHPs) mit unterschiedlich großer hydrophober Oberfläche auf die Aggregation untersucht. Sie sollten als Membranmimetikum eingesetzt werden, um ein Helixbündel mit TDP-43(307−347) zu bilden und dadurch dessen Selbstassoziation und Aggregation zu inhibieren. Jedoch zeigte keines der gewählten AHPs eine Inhibierung der Aggregation. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit ein tieferes Verständnis für die Aggregati...

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Peptid‐basierte molekulare Strategien zum Einsatz bei Proteinfehlfaltung, Proteinaggregation und Zelldegeneration

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Amyloid Against Amyloid: Dimeric Amyloid Fragment Ameliorates Cognitive Impairments by Direct Clearance of Oligomers and Plaques

Amyloid Against Amyloid: Dimeric Amyloid Fragment Ameliorates Cognitive Impairments by Direct Clearance of Oligomers and Plaques

Deciphering the Inhibitory Mechanism of hIAPP‐Derived Fragment Peptide Against hIAPP Aggregation in Type 2 Diabetes**

Untersuchungen zur Aggregation des ALS-relevanten TDP-43(307-347)

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