PDLIM2 expression is driven by vitamin D and is involved in the pro-adhesion, and anti-migration and -invasion activity of vitamin D

Abstract

1Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 [1,25(OH)2D3], the biologically active form of vitamin D3, is a pleiotropic hormone that exerts its effects on a wide range of tissues, resulting in different biological responses such as anticancer activity. It is the ligand of the vitamin D receptor (VDR), a nuclear receptor with transactivating capacity. We demonstrated in this study that 1,25(OH)2D3 induces PDZ-LIM domain-containing protein 2 (PDLIM2) expression. PDLIM2 is an adaptor molecule that links different components of the cytoskeleton, and was recently shown to be repressed in human breast cancer cells by hypermethylation of regulatory promoter regions, leading to enhanced tumorigenicity. We demonstrated that PDLIM2 was a direct target gene of 1,25(OH)2D3; its upregulation was VDR-dependent and a functional VDRE in the promoter was identified. Moreover, 1,25(OH)2D3 induced demethylation of the PDLIM2 promoter, leading to enhanced transcription. Finally, PDLIM2 was found to be crucial for 1,25(OH)2D3-induced cell adhesion and for mediating the ability of 1,25(OH)2D3 to suppress cancer cell migration and invasion. This study provides mechanistic insights into the anticancer activities of 1,25(OH)2D3 in human breast cancer cells.

PDLIM2 and Its Role in Oncogenesis – Tumor Suppressor or Oncoprotein?

“…Tumor supresivní funkce tohoto proteinu byly dosud popsány v souvislosti s T buněčným lymfomem dospělých (ATL) [9][10][11][12], karcinomem kolorekta [4,13] či s nádory prsu [14,15].…”

“…Jak již bylo uvedeno, 5-aza-dC je schopen reaktivovat řadu genů, avšak samotné zvýšení hladin PDLIM2 u buněk MCF-7 a MDA-MB-231 stabilně transfekovaných specifi ckým plazmidem bylo schopno potlačit jejich tumorigenní vlastnosti, což naznačuje potenciální využití PDLIM2 v terapii nádorů prsu [14]. V nedávné době bylo také zjištěno, že exprese genu Mystique, kódujícího protein PDLIM2, je řízena bio logicky aktivní formou vitaminu D 3 [15]. Vitamin D 3 je pleiotropní hormon účinkující na řadu tkání a zprostředkovávající nejrůz-nější bio logické odpovědi, mimo jiné vykazuje i protinádorovou aktivitu [26].…”

“…Vitamin D 3 je pleiotropní hormon účinkující na řadu tkání a zprostředkovávající nejrůz-nější bio logické odpovědi, mimo jiné vykazuje i protinádorovou aktivitu [26]. Ukazuje se, že protinádorové vlastnosti vitaminu D 3 zprostředkovává protein PDLIM2 [15]. Vitamin D 3 je schopen přímo aktivovat transkripci genu Mystique, popřípadě potlačit hypermetylaci promotoru tohoto genu a tím zvyšovat hladiny PDLIM2 v buňkách [15].…”

“…Vitamin D 3 je schopen přímo aktivovat transkripci genu Mystique, popřípadě potlačit hypermetylaci promotoru tohoto genu a tím zvyšovat hladiny PDLIM2 v buňkách [15]. Schopnost vitaminu D 3 reaktivovat hladiny PDLIM2 a potlačit tak vlastnosti nádoro-vých buněčných linií karcinomu prsu naznačují další z možných terapeutických strategií u tohoto typu nádorů [15].…”

“…Tumor supresivní role proteinu PDLIM2 byla popsána také u buněk odvozených od karcinomu prsu [14,15]. Bylo popsáno, že exprese PDLIM2 je epigeneticky reprimována u estrogen receptor (ER) pozitivních (MCF-7) i negativních (MDA-MB-231) buněčných linií nádorů prsu ve srovnání s nená-dorovými liniemi MCF-10A (ER nega-NF-κB dráhu, neboť jako E3 ubikvitin ligáza proteinu p65, hlavního transkripč-ního faktoru kanonické NF-κB dráhy, navozuje jeho ubikvitinaci a proteazomovou degradaci (obr.…”