Passive Membrane Permeability in Cyclic Peptomer Scaffolds Is Robust to Extensive Variation in Side Chain Functionality and Backbone Geometry

Abstract

Synthetic and natural cyclic peptides provide a testing ground for studying membrane permeability in nontraditional drug scaffolds. Cyclic peptomers, which incorporate peptide and N-alkylglycine (peptoid) residues, combine the stereochemical and geometric complexity of peptides with the functional group diversity accessible to peptoids. We synthesized cyclic peptomer libraries by split-pool techniques, separately permuting side chain and backbone geometry, and analyzed their membrane permeabilities using the parallel artificial membrane permeability assay. Nearly half of the side chain permutations had permeability coefficients (P) > 1 × 10 cm/s. Some backbone geometries enhanced permeability due to their ability to form more stable intramolecular hydrogen bond networks compared with other scaffolds. These observations suggest that hexameric cyclic peptomers can have good passive permeability even in the context of extensive side chain and backbone variation, and that high permeability can generally be achieved within a relatively wide lipophilicity range.

Emerging Methods and Design Principles for Cell‐Penetrant Peptides

“…Notably,N -methylation is not the only chemical modification that can serve to mask backbone amides.P eptoids (oligomers of N-alkylated glycines) are,o nt he whole,m uch more passively penetrant than peptides with similar side chains, [69] and incremental substitution of peptides with peptoid residues has been shown to increase passive penetration in selected cases. [70] Moving beyond backbone amide modification, Yudin and co-workers have employed macrocyclization linkers with exocyclic amides that nucleate an extensive hydrogen-bond network, thereby resulting in ac yclic peptide with substantial passive penetration. [71] A separate report described the introduction of an oxadiazole linker into macrocyclic peptides,a gain nucleating as pecific hydrogen-bond network that promoted passive penetration.…”

Neue Methoden und Designprinzipien für zellgängige Peptide

“…[135] Außerdem wurde eine ungefähre untere Grenze fürd ie Hydrophobie passiv zellgängiger Moleküle bestimmt, die bei (logK hc/w ) > À2liegt, wobei K hc/w der experimentell ermittelte Kohlenwasserstoff/Wasser-Verteilungskoeffizient ist;d ie obere Grenze wird im Wesentlichen durch die Lçslichkeit bestimmt. [70,136,141,142] Kçnnen diese Peptide als Substrate füre ndogene Peptidtransporter konstruiert werden? [64][65][66]137] Die Determinanten fürd ie passive Zellpenetration kleiner cyclischer Peptide sind relativ klar definiert, einige Fragen bleiben aber offen.…”

“…Peptoide (Oligomere von N-alkylierten Glycinen) sind insgesamt viel zellgängiger als Peptide mit ähnlichen Seitenketten, [69] und ein zunehmender Ersatz von Peptiden durch Peptoidreste konnte in ausgewählten Fällen die passive Zellpenetration steigern. [70] Neben der Modifizierung von Rückgratamiden verwendeten Yudin und Mitarbeiter Linker zur Makrocyclisierung mit exocyclischen Amiden, die die Bildung eines umfangreichen Wasserstoffbrückennetzwerks auslçsen und letztlich ein cyclisches Peptid mit substanzieller passiver Zellpeneration erzeugen. [71] Eine andere Studie berichtete über die Einführung eines Oxadiazol-Linkers in makrocyclische Peptide,wodurch ebenfalls die Bildung eines spezifischen Wasserstoffbrückennetzwerks ausgelçst wurde,d as die passive Zellpenetration fçrdert.…”

“…[138][139][140] In welchem Umfang kçnnen polare Seitenketten in diese strukturierten Makrocyclen eingebaut werden, ohne dass die passiven Zellpenetration leidet? [70,136,141,142] Kçnnen diese Peptide als Substrate füre ndogene Peptidtransporter konstruiert werden? [143] Welche zusätzlichen Eigenschaften verbessern nicht nur die passive Zellpenetration, sondern auch die orale Bioverfügbarkeit und sogar die Blut-Hirn-Permeabilitätb ei dieser Klasse von Molekülen?…”

Converting polar cyclic peptides into membrane permeable molecules using N‐methylation

“…Previous literature reports that converting cyclic peptide scaffolds into cell permeable compounds ( P app ≥ 1) relies heavily on multiple N ‐methylations and using primarily hydrophobic amino acids and typically a maximum of 2 polar side chains. Figure shows the most cell permeable cyclic peptides produced from other labs using these 4 strategies.…”