Parallel Synthesis of a Multi-Substituted Benzo[<i>b</i>]furan Library

Cho, Chul‐Hee; Neuenswander, Benjamin; Lushington, Gerald H.; Larock, Richard C.

doi:10.1021/cc800120y

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“…As a proof-of-concept, we chose benzofuran salicylic acid as our active site-directed pTyr surrogate. Benzofuran derivatives are of considerable interest because of their widespread occurrence among natural products and their physiological properties (25). Thus, the library contains (a) a benzofuran salicylic acid core to engage the active site and (b) four alkyl linkers of one to four methylene units to tether the pTyr surrogate to (c) a structurally diverse set of 20 amines, aimed at capturing additional interactions with adjacent pockets surrounding the active site.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

Targeting mycobacterium protein tyrosine phosphatase B for antituberculosis agents

Zhou¹,

He²,

Zhang

et al. 2010

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

209

205

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Protein tyrosine phosphatases are often exploited and subverted by pathogenic bacteria to cause human diseases. The tyrosine phosphatase mPTPB from Mycobacterium tuberculosis is an essential virulence factor that is secreted by the bacterium into the cytoplasm of macrophages, where it mediates mycobacterial survival in the host. Consequently, there is considerable interest in understanding the mechanism by which mPTPB evades the host immune responses, and in developing potent and selective mPTPB inhibitors as unique antituberculosis (antiTB) agents. We uncovered that mPTPB subverts the innate immune responses by blocking the ERK1/2 and p38 mediated IL-6 production and promoting host cell survival by activating the Akt pathway. We identified a potent and selective mPTPB inhibitor I-A09 with highly efficacious cellular activity, from a combinatorial library of bidentate benzofuran salicylic acid derivatives assembled by click chemistry. We demonstrated that inhibition of mPTPB with I-A09 in macrophages reverses the altered host immune responses induced by the bacterial phosphatase and prevents TB growth in host cells. The results provide the necessary proof-of-principle data to support the notion that specific inhibitors of the mPTPB may serve as effective antiTB therapeutics.combinatorial chemistry | pathogen-host interaction | phosphatase inhibitor | signaling mechanism

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Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

Targeting mycobacterium protein tyrosine phosphatase B for antituberculosis agents

Zhou¹,

He²,

Zhang

et al. 2010

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

209

205

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“…17,18 He et al 19 designed and synthesized a 45-compound library of multi-substituted benzofurans, and using a high-throughput, cell-based HCV luciferase reporter assay studied its anti-hepatitis C virus (HCV) activity. 19 The optimization of the scaffold resulted in the identification of several potent inhibitors (EC 50 <100nM) of HCV with low cytotoxicity (CC 50 >25μM), and good selectivity (selectivity index=CC 50 /EC 50 , >371-fold).…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Benzofuran Synthesis through Iodocyclization Reactions: Recent Advances

Mehta

2017

MOJBOC

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“…20,21 Nas últimas duas décadas, o HTS de pequenas moléculas tornou--se o método mais comum para a descoberta de compostos líderes para o desenvolvimento de fármacos. Estes testes são realizados geralmente com milhares de compostos de forma automatizada, despendem de grande quantidade de recursos financeiros e os compostos líderes identificados geralmente necessitam de significantes otimizações estruturais, utilizando processos sintéticos.…”

Section: Figura 4 Estrutura Da Cimetidina Fármaco Desenvolvido Emprunclassified

Synthetic Strategies in Drug Discovery: Employng Diversity-Oriented Synthesis

Sangi¹

2016

Química Nova

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publicado na web em 25/05/2016 SYNTHETIC STRATEGIES IN DRUG DISCOVERY: EMPLOYNG DIVERSITY-ORIENTED SYNTHESIS. Drug discovery often involves screening synthetic small molecules for their ability to bind to a macromolecular target. Target-Oriented Synthesis of a specific compound or a focused library can be planned combining retrosynthetic analysis and rational drug design. Biologically active molecules also can be identified through the unfocused screening of compound libraries. Diversity-Oriented Synthesis (DOS) emerges as an excellent strategy that leads to a library of structurally complex and diverse small molecules, covering a larger chemical space and increasing the probability of identifying modulators.Keywords: target oriented synthesis; diversity oriented synthesis; drug discovery. INTRODUÇÃOAntes do desenvolvimento da síntese orgânica, a obtenção de substâncias orgânicas para os seus diversos fins, inclusive terapêuti-cos, era feita por processos de fermentação ou isolamento de fontes naturais. Devido a sua ampla diversidade estrutural e funcional, muitos compostos de origem natural são usados no tratamento de diversos males e desordens biológicas.Por anos, a maioria dos fármacos disponíveis no mercado eram produtos naturais ou mesmo análogos inspirados neles, alguns obtidos por modificação estrutural outros por síntese total, quando a fonte natural não supria a demanda. 1,2Os produtos naturais bioativos geralmente são isolados em baixas quantidades, e muitas vezes apresentam alta complexidade estrutural, contendo vários centros estereogênicos. A complexidade destes compostos dificulta muito a sua obtenção através de métodos sintéticos rápidos e a baixa disponibilidade inviabiliza o seu emprego em High-Throughput Screening (HTS).Portanto, a busca por lucros mais rápidos por parte das indústrias farmacêuticas aliada ao grande desenvolvimento dos métodos de síntese orgânica fez com que os produtos naturais deixassem de ser a maior fonte de novos fármacos, sendo substituídos por compostos sintéticos. 1A identificação das funções biológicas, o isolamento e determinação estrutural de muitas macromoléculas e de seus ligantes naturais têm permitido o planejamento racional de moduladores destes novos alvos macromoleculares. Desta forma, a síntese de coleções focadas empregando a química combinatória emergiu como uma das principais ferramentas na busca por novos fármacos.Nas últimas décadas a área de síntese orgânica passou por uma grande evolução 3 . O número e a complexidade dos novos compostos sintetizados aumentaram drasticamente, e dentre estes novos compostos pode-se incluir um grande número de fármacos e candidatos, além de muitos reagentes usados para explorar processos biológicos de várias formas.Atualmente, a síntese de compostos orgânicos constitui uma importante parte no processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos. Na busca por um fármaco que tenha como alvo uma macromolécula biológica, anteriormente selecionada, é comum fazer uso da estratégia de síntese orientada pelo alvo, seja com ...

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Parallel Synthesis of a Multi-Substituted Benzo[b]furan Library

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Targeting mycobacterium protein tyrosine phosphatase B for antituberculosis agents

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Benzofuran Synthesis through Iodocyclization Reactions: Recent Advances

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