Overview of Gene Therapy in Spinal Muscular Atrophy and Duchenne Muscular Dystrophy

Abstract

Both 5q-linked spinal muscular atrophy (SMA) and Duchenne muscular dystrophy (DMD) are fatal monogenic neuromuscular disorders caused by loss-of-function mutations. SMA is an autosomal recessive disorder affecting motor neurons that is typically caused by homozygous whole-gene deletions of SMN1. DMD is an X-linked recessive muscle disease most often due to exon deletions, but also duplications and smaller sized variants within the DMD gene. Gene replacement therapy offers the opportunity to correct the underlying genetic defect by the introduction of a functional gene. We review the transformative work from clinical trials to United States Food and Drug Administration approval of onasemnogene abeparvovec-xioi in SMA and its application in clinical practice and the early results of microdystrophin delivery in DMD. We also review the introduction of antisense oligonucleotides to alter pre-mRNA splicing to promote exon inclusion (as in nusinersen in SMA) or exclusion (as in eteplirsen in DMD) into neuromuscular therapeutics. There are multiple promising novel genetically mediated therapies on the horizon, which in aggregate point towards a hopeful future for individuals with SMA and DMD.

Terapie genowe i genetyczne w chorobach nerwowo- mięśniowych wieku dziecięcego

“…W neurologii wieku dziecięcego niewątpliwo największe osiągnięcia i postępy w leczeniu genowym dotyczą chorób nerwowo-mięśniowych. W ostatnich latach terapie genowe i genetyczne zostały zarejestrowane w leczeniu SMA oraz dystrofii mięśniowej Duchenna w USA oraz w Europie i będą coraz częściej spotykane w praktyce [4,5]. W poniższej pracy omówiono najczęstsze techniki stosowane w leczeniu genowym i genetycznym oraz przybliżono osiągnięcia w leczeniu schorzeń nerwowo-mięśniowych wieku dziecięcego.…”

“…Z postępem choroby może dochodzić do zajęcia wszystkich grup mięśni szkieletowych, do trudności z połykaniem i oddychaniem [17]. W tradycyjnym podziale wyróżnia się kilka postaci [4]: SMA 0 -jedna kopia SMN2 -początek objawów w okresie noworodkowym, najczęściej śmierć przed 6 miesiącem życia na skutek powikłań oddechowych SMA 1 -dwie do trzech kopii SMN2 -początek objawów przed 6 miesiącem życia, dzieci nie nabywają umiejętności samodzielnego siedzenia. Przed wprowadzeniem leczenia, okres przeżycia w tej grupie, z uwagi na rozwijającą się niewydolność oddechową, szacowano na 2 lata.…”

“…W ostatnich latach do leczenia SMA zarejestrowano kilka terapii [4,5]. Mechanizmy działania nowych terapii w SMA zaprezentowano na rycinie 1 Pierwszym zatwierdzonym (przez FDA) lekiem w leczeniu SMA był nusinersen -czyli antysensowny oligonukleotyd, który poprzez modyfikację pre-mRNA doprowadza do włączenia exonu 7 do mRNA i w efekcie produkcję pełnowartościowego stabilnego biała SMN w większej ilości [12,14].…”

“…Lek został zarejestrowany w USA w grudniu 2016r. po zakończonych sukcesem badaniach klinicznych [4,5]. Badanie 3 fazy przeprowadzono u dzieci z SMA typu 1, w wieku od 1 miesiąca do 262 dni życia, u których pierwsze objawy wystąpiły przed 6 miesiącem życia.…”

“…Pacjenci otrzymali 12mg nusinersenu dokanałowo podczas nakłucia lędźwiowego. Próbę zakończono wcześniej z powodu uwodnionej wysokoprocentowej (41%) poprawy, ocenianej jako osiągniecie kamieni milowych w rozwoju ruchowym w skali Hammersmith Infant Neurological Examination (w całej grupie kontrolnej stwierdzono brak poprawy -0%) [4,17]. U 51% leczonych dzieci wykazano zwiększone prawdopodobieństwo przeżycia powyżej 13 miesięcy.…”