Outcome of Teriparatide Treatment on Fracture Healing Complications and Symptomatic Bone Marrow Edema in Four Adult Patients With Hypophosphatasia

Schmidt, Tobias; Rolvien, Tim; Linke, Carolin; Jandl, Nico Maximilian; Oheim, Ralf; Barvencik, Florian

doi:10.1002/jbm4.10215

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“…Circulating TNSALP activity may be influenced by other factors, which may explain why PLP is reported to correlate better with disease severity in adult HPP [ 6 , 10 ]. Bone biopsies previously revealed osteomalacia (i.e., osteoid accumulation) depending on disease severity, onset and progression as the cause of skeletal complications [ 11 – 13 ].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Genotype–Phenotype Associations in 72 Adults with Suspected ALPL-Associated Hypophosphatasia

et al. 2020

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Hypophosphatasia (HPP) is a rare inborn error of metabolism due to a decreased activity of tissue nonspecific alkaline phosphatase (TNSALP). As the onset and severity of HPP are heterogenous, it can be challenging to determine the pathogenicity of detected rare ALPL variants in symptomatic patients. We aimed to characterize patients with rare ALPL variants to propose which patients can be diagnosed with adult HPP. We included 72 patients with (1) clinical symptoms of adult HPP or positive family history and (2) low TNSALP activity and/or high pyridoxal 5′-phosphate (PLP) levels, who underwent ALPL gene sequencing. The patients were analyzed and divided into three groups depending on ALPL variant pathogenicity according to the classification of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Reported pathogenic (n = 34 patients), rare (n = 17) and common (n = 21) ALPL variants only were found. Muscular complaints were the most frequent symptoms (> 80%), followed by bone affection (> 50%). Tooth involvement was significantly more common in patients with pathogenic or rare ALPL variants. Seven rare variants could be classified as likely pathogenic (ACMG class 4) of which five have not yet been described. Inconclusive genetic findings and less specific symptoms make diagnosis difficult in cases where adult HPP is not obvious. As not every pathogenic or rare ALPL variant leads to a manifestation of HPP, only patients with bone complications and at least one additional complication concerning teeth, muscle, central nervous and mental system, repeated low TNSALP activity and high PLP levels should be diagnosed as adult HPP if rare ALPL gene variants of ACMG class 4 or higher support the diagnosis.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Genotype–Phenotype Associations in 72 Adults with Suspected ALPL-Associated Hypophosphatasia

et al. 2020

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“…Several studies have analyzed the pharmacodynamics and safety of Asfotase alfa and additionally shown its positive effects on survival rates, dental health, skeletal development, motor functions, and respiratory functions in mouse models and HPP patients [ 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 ]. Furthermore, treatment of HPP patients with a sclerostin antibody and the osteoporosis medication teriparatide have already been described, but these approaches primarily target bone mass and fracture healing rather than substituting or supporting TNAP activity [ 63 , 64 , 65 , 66 , 67 , 68 , 69 ].…”

Section: Heritable Tnap Dysfunction: the Rare Disease Hypophosphatmentioning

confidence: 99%

TNAP as a New Player in Chronic Inflammatory Conditions and Metabolism

Graser

Liedtke

Jakob

2021

IJMS

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This review summarizes important information on the ectoenzyme tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNAP) and gives a brief insight into the symptoms, diagnostics, and treatment of the rare disease Hypophosphatasia (HPP), which is resulting from mutations in the TNAP encoding ALPL gene. We emphasize the role of TNAP beyond its well-known contribution to mineralization processes. Therefore, above all, the impact of the enzyme on central molecular processes in the nervous system and on inflammation is presented here.

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“…Vor dem Hintergrund der limitierten Gesamttherapiedauergemessen auf die Lebenszeitsollten Zeitpunkt bzw. Zeitraum einer solchen Behandlung differenziert abgewogen werden [39][40][41][42]…”

Section: Spezifisch-osteologische Präparateunclassified

Therapie der Hypophosphatasie

et al. 2020

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ZusammenfassungDie Hypophosphatasie (HPP) als Folge einer genetisch bedingt defizienten Aktivität der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (TNAP) ist geprägt durch ein ausgesprochen weites Spektrum möglicher Manifestationen, sowohl hinsichtlich der Art der Symptomatik als auch bzgl. des Schweregrades der assoziierten Einschränkungen. Eine adäquate Behandlung erfordert insofern immer auch eine multimodale Herangehensweise unter spezieller Berücksichtigung der individuellen Ausprägung der Erkrankung.Für Patienten, bei denen die Erkrankung im Kindesalter aufgetreten ist, steht in Europa zur Behandlung der Knochenmanifestation mit Asfotase alfa (Strensiq) eine Enzymersatztherapie zur Verfügung. Sowohl in den Zulassungsstudien als auch in der klinischen Anwendung zeigen sich bei schwer betroffenen Kindern prinzipiell sehr erfreuliche radiologische und funktionelle Verbesserungen und ein verbessertes Gesamtüberleben. Auch bei Erwachsenen mit zulassungsentsprechender Krankheitsausprägung zeigen erste Ergebnisse eine deutliche Verbesserung der krankheitsassoziierten Einschränkungen und funktionelle Verbesserungen. Inzwischen gibt es auch ermutigende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Asfotase alfa über mehrere Behandlungsjahre.Während die oftmals als stark belastend empfundenen entzündlichen Schmerzen häufig gut auf eine intermittierende, bedarfsangepasste Behandlung mit NSAR ansprechen, sind im Hinblick auf die muskuloskelettale Gesamtgesundheit nachhaltige, langfristig ausgerichtete supportive Maßnahmen mit spezifischen Trainingskonzepten und einer alters- und bedarfsgerechten orthopädietechnischen Versorgung zu empfehlen. Das Potenzial diätetischer Maßnahmen zur Beeinflussung des Phosphat- und Vitamin-B6-Stoffwechsels bedarf sicher noch weiterer Untersuchungen. Bezüglich spezifisch knochenwirksamer Strategien sind primär antiresorptive Substanzen nach aktueller Datenlage kritisch zu betrachten, wohingegen osteoanabole Konzepte grundsätzlich möglich erscheinen.Sinnvollerweise sollte die Gesamtheit aller therapeutischen Maßnahmen an einem Zentrum mit entsprechender Erfahrung koordiniert und überblickt werden, wobei ein Großteil der konkreten Maßnahmen im aktiven Austausch auch heimatnah umgesetzt werden kann.

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Outcome of Teriparatide Treatment on Fracture Healing Complications and Symptomatic Bone Marrow Edema in Four Adult Patients With Hypophosphatasia

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Genotype–Phenotype Associations in 72 Adults with Suspected ALPL-Associated Hypophosphatasia

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