Osteopontin promotes CCL5-mesenchymal stromal cell-mediated breast cancer metastasis

Abstract

The interaction between cancer and its local microenvironment can determine properties of growth and metastasis. A critical component of the tumor microenvironment in this context is the cancer-associated fibroblast (CAF), which can promote tumor growth, angiogenesis and metastasis. It has been hypothesized that CAF may be derived from mesenchymal stromal cells (MSC), derived from local or distant sources. However, the signaling mechanisms by which tumors and MSCs interact to promote CAF-dependent cancer growth are largely unknown. In this study with in vitro and in vivo models using MDA-MB231 human breast cancer cells, we demonstrate that tumor-derived osteopontin (OPN) induces MSC production of CCL5; the mechanism involves OPN binding to integrin cell surface receptors and activator protein-1 c-jun homodimer transactivation. In a murine xenograft model, concomitant inoculation of MSC with MDA-MB231 cells induces: (i) significantly increased growth and metastasis of MB231 cells and (ii) increased MSC migration to metastatic sites in lung and liver; this mechanism is both OPN and CCL5 dependent. MSCs retrieved from sites of metastases exhibit OPN-dependent expression of the CAF markers, α-smooth muscle actin, tenascin-c, CXCL12 (or stromal cell-derived factor 1) and fibroblast-specific protein-1 and the matrix metalloproteinases (MMP)-2 and MMP-9. Based upon these results, we propose that tumor-derived OPN promotes tumor progression via the transformation of MSC into CAF.

A novel role of hematopoietic CCL5 in promoting triple-negative mammary tumor progression by regulating generation of myeloid-derived suppressor cells

“…Previous studies by others have mostly focused on tumor-derived CCL5, and found overexpression of CCL5 in advanced stages of breast cancer [5]. In more recent years, mesenchymal stem cell-derived CCL5 has been shown to contribute to cancer cell motility, invasion and metastasis [49,50]. 4T1 growth characteristics parallel highly invasive human metastatic mammary carcinoma comparable with human stage IV breast cancer [51].…”

STAT3-RANTES Autocrine Signaling Is Essential for Tamoxifen Resistance in Human Breast Cancer Cells

“…RANTES has been detected in samples from patients with breast cancer, and its expression was correlated with disease progression (23,42,43). Positive feedback between STAT3 and RANTES may increase the aggressiveness of TRM-7 cells.…”

A galektin-1 alapvető faktor a csontvelő eredetű mesenchymalis őssejtek tumor fejlődést serkentő hatásában

“…(4) MSC hatása a tumor áttétképzésére: Az emlő karcinóma sejtekből felszabaduló osteopontin hatására az MSC-k a CCL5 (RANTES) kemokint termelik [63], mely fokozza a tumor sejtek migrációját, invazivitását és ezáltal áttétek képzését [62]. A csontvelői MSC-k, ill. a tumor mikrokörnyezetében lévő TAF-ok SDF-1 (CXCL12) -et termelnek, ez a sztróma eredetű faktor a tumor sejtek felszínén lévő CXCR4 receptorhoz kötődik, elősegíti a tumor sejtek szóródását, túlélését, a csontvelőbe lépését és az endotél sejtek aktiválása által a daganat neo-angiogenezisét [64,73,74].…”

“…Az MSC-k fiziológiás körülmények között a csontvelőben zajló hematopoézis megfelelő környezetének biztosítása mellett részt vesznek a szöveti megújulás és regeneráció folyamataiban [12]. Rákban, mint egy sebgyógyulást mimikáló [154] hozzájárulnak a tumorok immunprivilégiumához [19][20][21][22][23][24][25], valamint a tumor sejtek áttét képzésének fokozásával [62,63]. A Gal-1 fehérje mindhárom fenti folyamat mechanizmusában szerepet játszhat, sőt a Gal-1 termelődés hipoxiás körülmények között szintén a HIF-1 által szabályozott [127].…”

“…Az irodalomban leírtak szerint, különböző modellekben vizsgálva a mesenchymalis őssejtek serkentik a tumor sejtek áttétképzését. SCID egérbe emberi MSC-ket és emberi emlő tumor sejteket együtt oltva megnő a rákos sejtek mozgékonysága és szóródása, ezáltal megnő a tüdő metasztázisok mértéke [62,63].…”