Organs-on-chips for the pharmaceutical development process: design perspectives and implementations

Abstract

Organs-on-chips are dynamic cell culture devices created with the intention to mimic organ function in vitro. Their purpose is to assess the toxicity and efficacy of drugs and, as early as possible in the pharmaceutical development process, predict the outcome of clinical trials. The aim of this thesis is to explain and discuss these cell culture devices from a design perspective and to experimentally exemplify some of the specific functions that characterize organs-on-chips.The cells in our body reside in complex environments with chemical and mechanical cues that affect their function and purpose. Such a complex environment is difficult to recreate in the laboratory and has therefore been overlooked in favor of more simple models, i.e. static twodimensional (2D) cell cultures. Numerous recent reports have shown cell culture systems that can resemble the cell's natural habitat and enhance cell functionality and thereby potentially provide results that better reflects animal and human trials. The way these organs-on-chips improve in vitro cell culture assays is to include e.g. a three-dimensional cell architecture (3D), mechanical stimuli, gradients of oxygen or nutrients, or by combining several relevant cell types that affect each other in close proximity.The research conducted for this thesis shows how cells in 3D spheroids or in 3D hydrogels can be cultured in perfused microbioreactors. Furthermore, a pump based on electroosmosis, and a method for an objective conceptual design process, is introduced to the field of organs-on-chips.Keywords: Organs-on-chips, cell culture models, pharmaceutical development, microfluidics iv v Populärvetenskaplig sammanfattningOrgans-on-chips är modellsystem med avsikt att återskapa ett organs funktion in vitro genom att odla celler från djur eller människor i en omgivning som efterliknar kroppen. Syftet med dessa modeller är att utvärdera ett potentiellt läkemedels toxicitet och effektivitet så tidigt som möjligt i läkemedelsutvecklingen för att kunna förutsäga hur det påverkar människor. Målet med denna avhandling är att förklara och diskutera denna typ av cellmodeller utifrån ett designperspektiv och experimentellt visa några av de specifika funktioner som är en del av konceptet organs-on-chips.Cellerna i våra kroppar befinner sig komplexa miljöer med kemiska och mekaniska signaler som påverkar deras funktion och syfte. Sådana miljöer är svåra att återskapa på laboratoriet och har därför till stor del förbisetts till fördel för enklare modellsystem som ofta består av celler som odlas på plast-eller glasytor under statiska förhållanden. På senare tid har en betydande mängd publikationer visat på att cellmodeller som bättre kan efterlikna cellens naturliga miljö kan förbättra dess olika funktioner och därmed ge resultat som eventuellt kan matcha försöken som görs på djur och människor. Det finns flera olika funktioner, hämtade från vår kunskap om människans biologi, som organs-on-chips kan implementera för att skapa dessa förbättrade cellmiljöer och inkluderar en tre-...