Oral administration of paclitaxel with pegylated poly(anhydride) nanoparticles: Permeability and pharmacokinetic study

Abstract

The aim of this work was to study the potential of pegylated poly(anhydride) nanoparticles as carriers for the oral delivery of paclitaxel (PTX). Paclitaxel is an anticancer drug, ascribed to the class IV of the Biopharmaceutical Classification system, characterised for its low aqueous solubility and to act as a substrate of the P-glycoprotein and cytochrome P450. For the pegylation of nanoparticles, three different poly(ethylene glycol) (PEG) were used: PEG 2000 (PTX-NP2), PEG 6000 (PTX-NP6) and PEG 10000 (PTX-NP10). The transport and permeability of paclitaxel through the jejunum mucosa of rats was determined in Ussing chambers whereas its oral bioavailability was studied in rats. The loading of PTX in pegylated nanoparticles increased between 3 and 7-times the intestinal permeability of paclitaxel through the jejunum compared with the commercial formulation Taxol®. Interestingly, the permeability of PTX was significantly higher for PTX-NP2 and PTX-NP6 than for PTX-NP10. In the in vivo studies similar results were obtained. When PTX-NP2 and PTX-NP6 were administered to rats by the oral route, sustained and therapeutic plasma levels of paclitaxel for at least 48-h were observed. The relative oral bioavailability of paclitaxel delivered in nanoparticles was calculated to be 70% for PTX-NP2, 40% for PTX-NP6 and 16% in case of PTX-NP10. All of these observations would be related with both the bioadhesive properties of these carriers and the inhibitory effect of PEG on the activity of both P-gp and P450 cytochrome.

Nanoparticules mucopénétrantes : véhicules pour l’administration orale du paclitaxel

“…De tels niveaux prolongés du paclitaxel témoignent du contrôle de la libération qu'exercent les nanoparticules de poly (anhydride). Les nanoparticules utilisées assurent une certaine gastrorésistance ; elles ne libèrent pas leur contenu en milieu acide et permettent, au contraire, sa libération lente dans les milieux aqueux proches de la neutralité [27,28]. Particulièrement intéressant est le fait que les niveaux plasmatiques de paclitaxel obtenus avec les nanoparticules pégylées sont plus élevés que la concentration minimale considérée comme thérapeutique (environ 85 ng/ml [37]).…”

“…De tels résultats concordent avec la capacité précédemment décrite pour ces nanoparticules de pénétrer dans la couche du mucus qui tapisse l'épithélium intestinal. La pégylation par du PEG 2000 ou du PEG 6000 permet l'obtention de nanoparticules capables de minimiser les interactions avec le contenu du lumen et avec la couche de mucus d'une manière beaucoup plus efficace que les nanoparticules pégylées par du PEG 10000 [27,33]. Il en résulte que la dose d'anticancéreux capable d'arriver à la surface de l'épithélium et de résider plus longtemps à la surface des entérocytes est plus importante avec PTX-NP2 et PTX-NP6 qu'avec PTX-NP10.…”

“…La préparation des nanoparticules a été réalisée en suivant un protocole préétabli [26,27] : dissolution du copolymère de méthyle vinyle éther et de l'anhydride maléique (100 mg) dans l'acétone puis addition de 12,5 mg du poly(éthylène glycol) et de 10 mg de paclitaxel. Après incubation du mélange sous agitation à température ambiante pendant 1 h, les nanoparticules sont formées par addition de 10 ml d'éthanol puis de 10 ml d'une solution aqueuse contenant de la glycine (50 mg) et de l'édétate disodique (20 mg).…”

Pharmacokinetics and Antitumor Efficacy of Paclitaxel–Cyclodextrin Complexes Loaded in Mucus-Penetrating Nanoparticles for Oral Administration

“…Besides, the surface of these polymeric nanoparticles can be easily modified. Poly(anhydride) nanoparticles have been reported to encapsulate PTX [14,17,21] combined with cyclodextrins and poly(ethylene glycol) (PEG), which have additionally been identified as Pgp inhibitors [22 24]. In these previous works, an enhancement of the oral bioavailability of PTX in rats and an increase in the residence time in the GI tract was described.…”

“…Pegylated nanoparticles were prepared following the method published by Zabaleta et al [17] with minor modifications.…”