Optimization of a pyrazolo[1,5-a]pyrimidine class of KDR kinase inhibitors: improvements in physical properties enhance cellular activity and pharmacokinetics

Dihydroazolopyrimidine Сrownophanes. Synthesis and Tuberculostatic Activity

“…Пиразоло [1,5-а]пиримидины способны проявлять противоопухолевую, противо-атеросклеротическую, анксиолитическую активность, являясь, соответственно, ингибиторами KDR-киназы, [1] HMG-CoA-редуктазы, [2] антагонистами рилизинг-фак-тора кортикотропина. [3,4] Среди дигидропиразоло[1,5-a] пиримидинов обнаружен ряд эффективных модулято-ров Ca-и K-каналов.…”

“…Так, увеличение раство-римости и полярности ингибиторов KDR-киназы за счет солюбилизирующих пиридильных групп привело к усилению клеточной активности и улучшению фарма-кокинетики у крыс. [1] Наличие моносахаридного остатка в дигидротриазоло [1,5-a]пиримидинах обеспечило более высокую противовоспалительную и анальгетическую активность [16] по сравнению с ибупрофеном. В наших исследованиях введение полиэфирного фрагмента позволило повысить активность и существен-но снизить токсичность известных туберкулостати-ков.…”

“…-дибензо [13,14:8,9] [1,4,7]триоксацикло-тетрадецино [11,10-e]азоло [1,5-a] Azolo [1,5-a]pyrimidines are considered to be purine analogues and they form one of the most promising groups of biologically active compounds [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16] in medicinal chemistry. One of the strategies enhancing biochemical activity of azolo [1,5-a]pyrimidines is introduction of functional groups responsible for solubility and transport into their pharmacophore nucleus.…”

“…One of the strategies enhancing biochemical activity of azolo [1,5-a]pyrimidines is introduction of functional groups responsible for solubility and transport into their pharmacophore nucleus. [1,16] In this study, we wish to report ultrasound-and microwave-assisted one-pot cascade synthesis of macroheterocyclic 1-phenyl-2-(21-phenyl-10,11,13,14,20,20a-hexahydro-4aH-dibenzo-[13,14:8,9] [1,4,7] trioxacyclotetradecino [11,10-e]azolo [1,5-a]pyrimidin-20-yl)-1-ethanones. US and MV irradiation of the reaction mixtures under alkaline catalysis was found to promote a significant reduction of the reaction times (from 35 to 2 hours) and shift of the equilibrium in favor of 6,7-dihydroazolo [1,5-a]pyrimidine crownophanes in excellent yields (from 18 [24] to 75 %).…”

“…В синтезе использовали коммерчески доступные аминоазолы (Aldreg), халконо-поданд 1 получали согласно ранее описанной методике [21] -взаимодействием формил-поданда с ацетофеноном. 1-Фенил-2- (21-фенил-10,11,13,14,20,20a-гексагидро-4aH-дибензо [13,14:8,9] [1,4,7]триоксацикло-тетрадецино [11,10- [13,14:8,9] [1,4,7]триоксацикло-тетрадецино [11,10-e] триазоло [1,5-a] пиримидин-20-ил)этан-1-он ((4aR,20aS,20R)-3b). Физические характеристики приведены в статье [24] .…”