Optimal Elevation of β-Cell 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Is a Compensatory Mechanism That Prevents High-Fat Diet–Induced β-Cell Failure

Abstract

Type 2 diabetes ultimately results from pancreatic β-cell failure. Abnormally elevated intracellular regeneration of glucocorticoids by the enzyme 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) in fat or liver may underlie pathophysiological aspects of the metabolic syndrome. Elevated 11β-HSD1 is also found in pancreatic islets of obese/diabetic rodents and is hypothesized to suppress insulin secretion and promote diabetes. To define the direct impact of elevated pancreatic β-cell 11β-HSD1 on insulin secretion, we generated β-cell–specific, 11β-HSD1–overexpressing (MIP-HSD1) mice on a strain background prone to β-cell failure. Unexpectedly, MIP-HSD1tg/+ mice exhibited a reversal of high fat–induced β-cell failure through augmentation of the number and intrinsic function of small islets in association with induction of heat shock, protein kinase A, and extracellular signal–related kinase and p21 signaling pathways. 11β-HSD1−/− mice showed mild β-cell impairment that was offset by improved glucose tolerance. The benefit of higher β-cell 11β-HSD1 exhibited a threshold because homozygous MIP-HSD1tg/tg mice and diabetic Lepdb/db mice with markedly elevated β-cell 11β-HSD1 levels had impaired basal β-cell function. Optimal elevation of β-cell 11β-HSD1 represents a novel biological mechanism supporting compensatory insulin hypersecretion rather than exacerbating metabolic disease. These findings have immediate significance for current therapeutic strategies for type 2 diabetes.

Functional and Molecular Aspects of Glucocorticoids in the Endocrine Pancreas and Glucose Homeostasis

“…Although the overall conclusion of these findings is that 11 -HSD1 plays a negative role in pancreatic -cell function, it should be noted that the complete lack of 11 -HSD1 expression in -cells is associated with mild -cell impairment (Turban et al, 2012). In addition, moderate -cell specific overexpression of 11 -HSD1 can protect against the diabetogenic effects of a high-fat diet.…”

Glikokortykosteroidy a czynność komórek beta

“…They also support the notion that there might be a certain optimal GC level required for adequate beta cell function. Heterozygous transgenic mice displaying a moderate increase in activity of type 1 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase and enhanced local regeneration of active corticosterone within their beta cells, even when maintained on high-fat diet, displayed improved response to intravenous glucose load compared to controls lacking the transgene [89]. Moreover, their islets featured augmented secretory capacity and an up-regulation of genes connected with differentiation, secretory pathways, and cellular stress management [89].…”

“…Różnorodność uzyskiwanych wyników wspiera hipotezę o istnieniu pewnego optymalnego stężenia GKS wymaganego do właściwej czynności komórek beta. Heterozygotyczne transgeniczne myszy wykazujące umiarkowane zwiększenie aktywności dehydrogenazy 11beta-hydroksysteroidowej typu 1 w komórkach beta, a zatem wzmożoną lokalną regenerację aktywnego kortykosteronu, nawet utrzymywane na diecie bogatotłuszczowej, prezentowały efektywniejszą odpowiedź na dożylne obciążenie glukozą w porównaniu z kontrolami pozbawionymi transgenu [89]. Ponadto ich wyspy charakteryzowały się zwiększoną wydolnością wydzielniczą oraz nasileniem ekspresji genów związanych z różnicowaniem, szlakami wydzielniczymi oraz reakcją na stres komór-kowy [89].…”

“…Heterozygotyczne transgeniczne myszy wykazujące umiarkowane zwiększenie aktywności dehydrogenazy 11beta-hydroksysteroidowej typu 1 w komórkach beta, a zatem wzmożoną lokalną regenerację aktywnego kortykosteronu, nawet utrzymywane na diecie bogatotłuszczowej, prezentowały efektywniejszą odpowiedź na dożylne obciążenie glukozą w porównaniu z kontrolami pozbawionymi transgenu [89]. Ponadto ich wyspy charakteryzowały się zwiększoną wydolnością wydzielniczą oraz nasileniem ekspresji genów związanych z różnicowaniem, szlakami wydzielniczymi oraz reakcją na stres komór-kowy [89]. Powyższy model zwiększonej ekspozycji na GKS jest bliższy fizjologii, co potwierdza brak supresji genów prozapalnych, którą obserwowano w wyspach eksponowanych na duże stężenia egzogennego kortykosteronu [88].…”

“…Heterozygous transgenic mice displaying a moderate increase in activity of type 1 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase and enhanced local regeneration of active corticosterone within their beta cells, even when maintained on high-fat diet, displayed improved response to intravenous glucose load compared to controls lacking the transgene [89]. Moreover, their islets featured augmented secretory capacity and an up-regulation of genes connected with differentiation, secretory pathways, and cellular stress management [89]. This model of increased exposure to GCs seems closer to the physiology, as indicated by lack of suppression of proinflammatory genes, which was otherwise reported in islets exposed to high levels of exogenous corticosterone [88].…”