Open questions on the mitochondrial unfolded protein response

Abstract

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Increased mitochondrial protein import and cardiolipin remodelling upon early mtUPR

“…Former studies used strong and often irreversible stress induction, e.g. inhibitors of the respiratory chain or depletion of mtDNA [ 5 ]. Several of these treatments effectively dissipate the membrane potential across the inner membrane, which is the driving force for protein import into the matrix and inner membrane.…”

“…Mitochondria are essential organelles and dysfunctions can cause severe human disorders [1][2][3][4]. Imbalances in mitochondrial proteostasis elicit a protective transcriptional program, termed mitochondrial unfolded protein response (mtUPR) that has been described in various model organisms from yeast to mouse and human tissue culture [5][6][7][8][9]. A common characteristic of mtUPR across species is the increased transcription of genes encoding mitochondrial proteases and chaperones to counteract the defects in mitochondrial proteostasis [6,7,[9][10][11][12].…”

“…elegans , this block in mitochondrial protein import is reported to trigger re-localization of the transcription factor ATFS-1 from mitochondria to the nucleus [ 8 , 13 , 14 ]. The subsequent reprogramming of nuclear gene expression to restore mitochondrial proteostasis is well-established, but it has remained enigmatic how the newly synthesized mitochondrial chaperones and proteases can be imported into import-incompetent mitochondria [ 5 , 8 ]. We recently established the transcription factor Rox1 as crucial for cellular survival upon mtUPR in yeast [ 15 ].…”

Mitochondrien unter Stress: Die Rolle der Präsequenzprotease MPP

“…Während nukleäre Transkriptionsfaktoren in der mtUPR in anderen Organismen ebenfalls eine zentrale Rolle spielen, überrascht die Relokalisierung von Rox1 vom Kern in die Mitochondrien, denn bisher war für die bislang bekannten Transkriptionsfaktoren das Gegenteil beschrieben worden: Die duale Lokalisierung wurde hier in die andere Richtung verschoben, so wird beispielsweise ATFS-1 in C. elegans aufgrund eines verminderten mitochondrialen Imports statt in die Mitochondrien in den Zellkern importiert, um die Transkriptionsänderungen auszulösen [16,17]. Eine mögliche Erklärung für diese entgegengesetzten Beobachtungen könnte eine stufenweise zeitliche Abfolge in der mtUPR sein, bei der Rox1 in einer frühen Phase und ATFS-1 in einer späteren Phase relokalisiert wird.…”

“…Wie reagiert die Zelle auf diese Matrixaggregate und den Verlust an funktionellen Proteinen? Studien im Modellorganismus Caenorhabditis elegans und in humanen Zellen zeigen, dass mitochondriale Dysfunktionen an den Zellkern signalisiert werden und eine transkriptionelle Änderung auslösen, die mitochondrial unfolded protein response (mtUPR) genannt wird [16,17]. Als Folge damit an den Präsequenzpeptidabbau gekoppelt.…”