Obesity and the Endocannabinoid System: Is There Still a Future for CB1 Antagonists in Obesity?

Abstract

The current epidemic of obesity in western countries is being worsened by the lack of effective pharmacotherapies. The apparent success of a central nervous systemacting cannabinoid CB 1 receptor antagonist-based treatment for obesity was hampered by the appearance of psychiatric side effects in certain patients. These adverse effects forced its withdrawal from the market. However, the discovery that the main beneficial metabolic effects of cannabinoid CB 1 receptor antagonists were derived of its activity in peripheral tissues, including the adipose tissue, opened the possibility of rescuing this type of therapy. This goal might be achieved by differential medicinal chemistry approaches. The present review examines these options that include peripheral-restricted cannabinoid CB 1 receptor antagonists, dual ligands and combinatorial therapies using sub-effective doses of CB 1 receptor antagonists that might be devoid of side effects.

The role of Endocannabinoid System in pathogenesis and therapy of obesity

“…Światowa Organizacja Zdrowia prognozuje, iż do roku 2015 do około 2,3 biliona wzrośnie liczba ludzi cierpiących z powodu nadwagi, zaś ponad 800 milionów będzie dotkniętych problemem otyłości. Z tego względu zjawisko to obecnie zyskało miano epidemii [1][2][3]. Otyłość jest chorobą przewlekłą, charakteryzującą się między innymi zaburzeniem homeostazy energetycznej organizmu i nadmiernym odkładaniem się tkanki tłuszczowej w różnych rejonach ciała, a także nieprawidłowym profilem wydzielanych hormonów i cytokin [3,4].…”

“…Z tego względu zjawisko to obecnie zyskało miano epidemii [1][2][3]. Otyłość jest chorobą przewlekłą, charakteryzującą się między innymi zaburzeniem homeostazy energetycznej organizmu i nadmiernym odkładaniem się tkanki tłuszczowej w różnych rejonach ciała, a także nieprawidłowym profilem wydzielanych hormonów i cytokin [3,4]. Rozwój otyłości wynika ze współistnienia wielu czynników [2,4].…”

“…dza się w zakończeniach nerwowych, szczególnie w mózgu, a także w mniejszych ilościach w tkankach obwodowych, takich jak mięśnie szkieletowe, wątroba, tkanka tłuszczowa, jelita czy trzustka [3,9]. Aktywacja tego receptora wpływa na zahamowanie uwalniania neurotransmiterów, zarówno pobudzających jak i tłumiących.…”

“…Aktywacja tego receptora wpływa na zahamowanie uwalniania neurotransmiterów, zarówno pobudzających jak i tłumiących. Wśród nich może-my wyróżnić acetylocholinę (Ach), noradrenalinę (NA), dopaminę, 5-hydroksytryptaminę (5-HT), kwas gamma-aminomasłowy (GABA), glutaminian, asparaginian i cholecystokininę (CKK) [3,7,10]. Z kolei receptor CB2 najczęściej jest zlokalizowany w komórkach układu immunologicznegolimfocytach T i B, monocytach i makrofagach [3,7], zaś jego stymulacja wiąże się z kontrolą wydzielania cytokin i związanych z nimi reakcji immunologicznych [3,10].…”

“…Należą one do rodzin lipidów obojętnych: amidów kwasów tłuszczo-wych (fatty acid amides, FAA) oraz monoacylogliceroli (monoacylglycerols, MAG), odpowiednio [8]. Obecnie wiadomo już, że endokanabinoidy nie są przechowywane w pęcherzykach wydzielniczych, lecz w odpowiedzi na depolaryzację błony i wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu jonów Ca 2+ są syntetyzowane "na żądanie" z prekursorów fosfolipidowych błony postsynaptycznej i natychmiast wydzielane do przestrzeni zewnątrzkomórkowej [3,8,11,12]. Prekursorem dla AEA jest N-arachidonoylfosfatydyloetanoloamina (NAPE), podczas gdy 2-AG powstaje z diacylogliceroli (DAG).…”