NY-ESO-1–specific TCR–engineered T cells mediate sustained antigen-specific antitumor effects in myeloma

Abstract

Despite recent therapeutic advances, multiple myeloma (MM) remains largely incurable. Herein we report results of a phase I/II trial to evaluate the safety and activity of autologous T-cells engineered to express an affinity-enhanced T-cell receptor (TCR) recognizing a naturally processed peptide shared by the cancer-testis antigens NY-ESO-1 and LAGE-1. Twenty patients with antigen-positive MM received an average 2.4×109 engineered T cells two days after autologous stem cell transplant (ASCT). Infusions were well-tolerated without clinically apparent cytokine release syndrome, despite high IL-6 levels. Engineered T-cells expanded, persisted, trafficked to marrow and exhibited a cytotoxic phenotype. Persistence of engineered T cells in blood was inversely associated with NY-ESO-1 levels in the marrow. Disease progression was associated with loss of T cell persistence or antigen escape, consistent with the expected mechanism of action of the transferred T cells. Encouraging clinical responses were observed in 16 of 20 patients (80%) with advanced disease, with a median progression free survival of 19.1 months. NY-ESO-1/LAGE-1 TCR-engineered T-cells were safe, trafficked to marrow and showed extended persistence that correlated with clinical activity against antigen-positive myeloma.

Recent advances in T‐cell immunotherapy for haematological malignancies

“…(Rapoport et al 2015) Clinical responses were seen though disease progression was associated with loss of the gene-modified T cells or of NY-ESO-1 expression in the myeloma cells. WT1 is also a target for TCR transfer studies.…”

Les débuts de CRISPR en thérapie génique

“…Dans un travail publié l'an dernier [3], ces chercheurs avaient, grâce à un vecteur de type lentivirus, introduit dans des cellules T provenant des malades les séquences codant un récepteur T à haute affinité dirigé contre un antigène appelé NY-ESO-1 et fréquemment exprimé par les cellules tumorales (il 1 L'amaurose congénitale de Leber est une dystrophie et/ou une dysplasie réti-nienne congénitale précoce. Elle constitue l'une des principales causes de cécité chez l'enfant.…”

“…Dans un travail publié l'an dernier [3], ces chercheurs avaient, grâce à un vecteur de type lentivirus, introduit dans des cellules T provenant des malades les séquences codant un récepteur T à haute affinité dirigé contre un antigène appelé NY-ESO-1 et fréquemment exprimé par les cellules tumorales (il s'agissait alors de méla-nome). Les résultats obtenus étaient encourageants, avec une persistance des cellules T modifiées durant plusieurs semaines après leur injection chez les malades, une réponse clinique nette (augmentation de la durée de survie sans progression 2 ) et une toxicité modérée 3 . Le nouveau projet a pour but d'améliorer l'efficacité et la durée du traitement, en bloquant le principal mécanisme par lequel la tumeur « se défend » contre le système immunitaire de son hôte.…”

“…Un anticorps monoclonal dirigé contre PD-1, comme le Nivolumab (nom commercial Opdivo) peut rétablir la réponse immunitaire (Figure 2) et a donné des résultats spectaculaires pour 2 Par rapport à la durée habituelle : ce n'était pas un essai clinique comparatif en bonne et due forme. 3 La description est sommaire, afin de ne pas alourdir le texte, et je passe sur diverses subtilités qui sont secondaires par rapport au message de cette chronique. …”

Immune targets and neoantigens for cancer immunotherapy and precision medicine

“…It should be noted that these checkpoint blockade therapies rely on the presence of tumor-specific T cells at tumor sites, which is highly correlated with PD-L1 expression on cancer cells [38]. Furthermore, recent clinical trials, using antigen-specific T cell receptor (TCR) for the treatment of patients with synovial sarcoma, metastatic melanoma or myeoloma, and CD19-chimeric antigen receptor (CAR) for leukemia and lymphoma, have shown promising clinical responses [40][41][42][43][44][45][46][47][48].…”