Nox2-Induced Production of Mitochondrial Superoxide in Angiotensin II-Mediated Endothelial Oxidative Stress and Hypertension

Abstract

Aims: Angiotensin II (AngII)-induced superoxide (O 2 -) production by the NADPH oxidases and mitochondria has been implicated in the pathogenesis of endothelial dysfunction and hypertension. In this work, we investigated the specific molecular mechanisms responsible for the stimulation of mitochondrial O 2 -and its downstream targets using cultured human aortic endothelial cells and a mouse model of AngII-induced hypertension. Results: Western blot analysis showed that Nox2 and Nox4 were present in the cytoplasm but not in the mitochondria. Depletion of Nox2, but not Nox1, Nox4, or Nox5, using siRNA inhibits AngII-induced O 2 -production in both mitochondria and cytoplasm. Nox2 depletion in gp91phox knockout mice inhibited AngIIinduced cellular and mitochondrial O 2 -and attenuated hypertension. Inhibition of mitochondrial reverse electron transfer with malonate, malate, or rotenone attenuated AngII-induced cytoplasmic and mitochondrial O 2 -production. Inhibition of the mitochondrial ATP-sensitive potassium channel (mitoK

Hemolysis-induced lethality involves inflammasome activation by heme

“…The mechanism involves the regulation of mtROS, which indicates that NOX2 is upstream of mtROS generation. In fact, a recent study demonstrated that angiotensin II induces superoxide production by the mitochondria dependent on NOX2 (56). The role of Syk in activation of caspase-1 and secretion of IL-1β and IL-18 by macrophages was demonstrated in studies using activators of NLRP3 and AIM2 (45,57,58).…”

Angiogenesis revisited – role and therapeutic potential of targeting endothelial metabolism

“…Hemodynamic forces lead to both cytoplasmic and mitochondrial ROS production in endothelial cells (Ali et al, 2004;Chatterjee and Fisher, 2014;Raaz et al, 2014). The cytoplasmic and mitochondrial ROS pathways are tightly intertwined (Dikalov et al, 2014;Nazarewicz et al, 2013), and mediate shear-stress-induced blood vessel dilation, vascular permeability and angiogenesis (Liu et al, 2003;Pearlstein et al, 2002). In addition, low levels of ROS are known to induce angiogenesis partly through upregulation of VEGF and activation of VEGFR2 signaling (Chua et al, 1998;Wang et al, 2011b).…”

Association of the -844G>A polymorphism in the catalase gene with the increased risk of essential hypertension in smokers

“…В проведенным нами ра-нее исследовании также обнаружено, что гены ферментов антиоксидантной системы связаны с показателями жест-кости стенки артериол [24]. Многочисленные исследова-ния доказали, что окислительный стресс связан с пред-расположенностью к АГ [5][6][7][8].…”

“…Несмотря на то что генетику АГ изучали в тече-ние десятилетий, гены предрасположенности до сих пор исследованы не в полной мере. Это связано с рядом слож-ностей и ограничений: большим числом генов, вовлечен-ных в регуляцию АД, их аддитивным эффектом, степенью индивидуального вклада в предрасположенность к забо-леванию, потенциалом генетического полиморфизма каждого гена, фенотипической неоднородностью паци-ентов, а также различными средовыми, в том числе эколо-гическими факторами, влияющими на уровень АД [3,4].Известно, что избыток активных форм кислорода (АФК) и создаваемый в результате нарушения их утилиза-ции окислительный стресс приводят к развитию АГ [5][6][7][8]. Каталаза (CAT) -важный антиоксидантный фермент, физиологическая роль которого состоит в разложении ги-дроперекиси (Н 2 О 2 ) до кислорода и воды.…”

“…Известно, что избыток активных форм кислорода (АФК) и создаваемый в результате нарушения их утилиза-ции окислительный стресс приводят к развитию АГ [5][6][7][8]. Каталаза (CAT) -важный антиоксидантный фермент, физиологическая роль которого состоит в разложении ги-дроперекиси (Н 2 О 2 ) до кислорода и воды.…”