Novel mitochondrial mutations in the ATP6 and ATP8 genes in patients with breast cancer

Abstract

The role of the mitochondria in the process of carcinogenesis, mainly oxidative phosphorylation, mostly concerns their participation in the production of free radicals and ATP and in the process of apoptosis. The purpose of this study was to detect potential changes in the genes encoding the subunits 6 and 8 of the ATP synthase and their impact on the enzyme’s biochemical properties, structure and function in patients with breast tumors. The tested material was mitochondrial DNA (mtDNA) isolated from specimens of ductal carcinoma (carcinoma ductale) Tp1-2Np0-1Mp0, blood and non-cancerous tissue of mammary gland (control), sampled from 50 patients who had been operated for breast cancer. In the case of missense-type changes in the mtDNA, protein prediction software was used to assess their effect on the biochemical properties of the protein, its structure and function. We identified 8 changes in the ATP6 gene in 36/50 examined breast cancer cell samples and 5 changes in the ATP8 gene (10/50). Most of them were homoplasmic changes of missense type. Four of the changes (A8439C, G8858C, C9130G and T9119G) had not been described in the literature before. The identified mutations and polymorphisms, especially those of missense type, can affect mitochondrial functions, especially if the conservative domain of the protein is concerned. Replacement of ‘wild-type’ mtDNA by mutated mtDNA can be an important event in carcinogenesis.

B Preliminary Study of MT-ATP6 Gene’s Alterations in Patients with Breast Cancer in Vietnam

“…Ngược lại, nghiên cứu của Tan và cs (2002) trên các mẫu mô u và mô liền kề của bệnh nhân ung thư vú đã phát hiện thấy 1 đột biến soma (T9131C) và 8 đột biến dòng mầm của gen MT-ATP6, trong đó có 4 đột biến mới chưa được công bố trước đó [15]. Grzybowska-Szatkowska và cs (2014) cũng phát hiện thấy 8 biến đổi nucleotide của gen MT-ATP6, chiếm 72% (36/50) bệnh nhân được nghiên cứu, trong đó có 5 biến đổi G8557A, G8697A, T8793C, G8854A và A8860G đã được công bố trong Cơ sở dữ liệu hệ gen ty thể người của Đại học Uppsala và 3 biến đổi mới lần đầu tiên được công bố (G8858C, T9119G, C9130G) [4]. Gần đây, Ghaffarpour và cs (2014) giải trình tự toàn bộ gen MT-ATP6 của 49 bệnh nhân ung thư vú Iran và phát hiện được 23 biến đổi (chiếm 82,14%) ở mô u của bệnh nhân thuộc gen MT-ATP6.…”

“…Ngoài các đột biến của ADN ty thể tác động trực tiếp đến phân tử protein, sự có mặt của các đa hình ADN ty thể cũng được cho là đóng vai trò quan trọng vì chúng gây ra một sự gia tăng nhẹ, gần như không thể phát hiện được, trong sản xuất ROS và có thể tạo ra ưu thế chọn lọc đối với các ADN đột biến [4]. Ví dụ, biến đổi A8860G của gen MT-ATP6 đã được báo cáo là đa hình trong các nghiên cứu trước đây với tần suất từ 79 -100% trong ung thư vú [15,16,19] và từ 75 -100% trong các dạng ung thư khác [1].…”

“…Trong nghiên cứu của Ghaffarpour và cs (2014) trên 49 bệnh nhân ung thư vú Iran, các biến đổi của gen MT-ATP6 xác định được không có mối liên hệ có ý nghĩa thống kê với các đặc điểm bệnh học của bệnh ung thư vú như độ tuổi, độ mô học, giai đoạn TNM, kích thước khối u, tình trạng hạch lympho, tình trạng di căn hạch… Các biến đổi G9053A và G8584A không xác định thấy trong nhóm bệnh nhân này [16]. Tương tự, Grzybowska-Szatkowska và cs (2014) xác định thấy 8 biến đổi ở 36/50 bệnh nhân ung thư vú, tuy nhiên, không có bệnh nhân nào có biến đổi G9053A và G8584A [4]. Trong nghiên cứu của Thapa và cs (2016) trên 8 bệnh nhân ung thư vú Ấn Độ và 5 đối chứng, biến đổi G8485A được xác định với tần suất 12,5% (1/8 bệnh nhân) và không có trường hợp nào có biến đổi G9053A [17].…”

“…Nó bao gồm một phần nằm ở trên màng của ty thể (F 0 ) chứa một kênh proton và một thành phần xúc tác (F 1 ) liên kết với F 0 nằm ở trong chất nền của ty thể [3]. F 0 có 9 tiểu đơn vị protein, trong đó có 2 tiểu đơn vị a và A6L được mã hóa tương ứng bởi các gen MT-ATP6 và MT-ATP8 của ty thể [4]. Trong 2 gen này, sản phẩm của gen MT-ATP6 được coi là trung tâm của kênh proton của phức hệ tổng hợp ATP [2] bởi vì F 0 không thể hoạt động được nếu thiếu tiểu đơn vị a [5].…”

Structure and Potential Cellular Targets of HAMLET-like Anti-Cancer Compounds made from Milk Components

“…As the main cytotoxic component of HAMLET is the oleic acid rather than the protein, the binding of HAMLET protein to ATP synthase protein subunits is likely a result of the unfolded HAMLET protein, no longer partially folded around its oleic acid cargo, binding to the ATP synthase subunits that are in proximity to HAMLET and are themselves now dissociated. Mutations in ATP synthase subunits are associated with some cancers (137)(138)(139).…”