Novel UBE3A mutations causing Angelman syndrome: Different parental origin for single nucleotide changes and multiple nucleotide deletions or insertions

Abstract

Angelman syndrome (AS) is a genetic disorder caused by a deficiency of UBE3A imprinted gene expression from the maternal chromosome 15. In 10% of AS cases the genetic cause is a mutation affecting the maternal copy of the UBE3A gene. In two large Spanish series of clinically stringently selected and nonstringently selected patients, we have identified 11 pathological mutations--eight of them novel mutations--and 14 sequence changes considered polymorphic variants. Remarkably, single nucleotide substitutions are more likely to be inherited, while multiple nucleotide deletions or insertions are less frequently inherited, thus indicating that single nucleotide substitutions are more likely to originate from the paternal germline. Additionally, there seems to be a different distribution of nucleotide changes and multiple nucleotide deletions or insertions along the UBE3A gene sequence.

An Autism-Linked Mutation Disables Phosphorylation Control of UBE3A

“…Two of these mutations (R39H, A178T) are now recognized as benign variants and are not associated with AS (Malzac et al, 1998; Sadikovic et al, 2014). The E550L mutant does not effectively target the UBE3A substrate HHR23A for ubiquitination (Cooper et al, 2004), but how the I329T mutation affects UBE3A function is unknown (Camprubi et al, 2009). To determine if the I329T mutant is also defective in targeting substrates, we examined polyubiquitination of HHR23A relative to three controls (R39H, A178T and E550L).…”

Molecular and Clinical Aspects of Angelman Syndrome

“…More than 60 mutations have been reported and 60-70% of these involve small deletions and duplications leading to frameshift mutations [Abaied et al, 2009;Camprubi et al, 2009;Stenson et al, 2009]. Another approximate 25% involve missense and nonsense mutations with the remainder representing splicing defects, gross deletions and complex rearrangements [Stenson et al, 2009].…”

Análise comparativa entre as metodologias de PCR metilação-específica (MSP), Southern blot (SB) e FISH utilizadas no diagnóstico genético molecular de pacientes com suspeita clínica das síndromes de Prader-Willi ou Angelman

“…Entretanto, cerca de 10% dos indivíduos com fenótipo característico de SA têm o distúrbio como resultado de um mecanismo genético ainda não identificado, não sendo passíveis de diagnóstico pelos métodos convencionais utilizados. Da mesma forma, em cerca de 1% dos pacientes com SPW o diagnóstico clínico não é confirmado por meio de testes genéticos moleculares 11,19,20 . O diagnóstico laboratorial tem como desafio a complexa base genética dessas síndromes, envolvendo mecanismos diferentes que, para serem identificados, muitas vezes, precisam da aplicação de mais de um método para a obtenção de um resultado mais preciso.…”

“…A análise de metilação através do MSP fornece informação diferencial entre as heranças paterna, materna e biparental (normal) de loci específicos da região cromossômica 15q11-13, os quais possuem padrão de metilação dependente da origem parental do alelo. Essa informação é suficiente para a confirmação do diagnóstico clínico, mas não para a correlação genótipo-fenótipo, a determinação do risco de recorrência e o aconselhamento genético, pois essa técnica detecta casos de deleção, UPD e defeitos de imprinting, mas não faz distinção entre estes diferentes mecanismos moleculares 11,28 . A partir de resultados positivos para SPW ou SA por MSP, faz-se necessária a identificação do mecanismo molecular subjacente através de estudos genéticos adicionais, uma vez que o perfil de detecção de cada técnica varia de acordo com o mecanismo etiológico presente.…”