Nörodejeneratif Hastalıklarda Katlanmamış Protein Cevabının Tedavi Edici Potansiyeli

Abstract

Endoplazmik retikulum (ER) sekretuvar veya membran proteinlerin sentezinden, salgılanmasından, lipid metabolizmasından ve Ca 2 +'un depolanmasından sorumludur. Hipoksi, oksidatif stres, glukoz yoksunluğu, viral enfeksiyonlar ve ortamın sıcaklığı gibi hem fizyolojik hem de patolojik stres (zorlama) koşulları, yanlış katlanmış ya da katlanmamış proteinlerin ER lümeninde birikmesine neden olur. ER dengesinin bozulmasıyla ER stresi adı verilen olay meydana gelir. Hücreler normal durumlarına tekrar kavuşmak için strese karşı "katlanmamış protein cevabı (Unfolded Protein Response, UPR)" adı verilen sinyal yolağını aktif hale getirirler. UPR sinyali genel protein translasyonunu (sentezi) azaltarak ER lümeninde biriken protein yükünü azaltmayı hedefler. Ayrıca kontrolünde yer alan moleküler şaperonların (refakatçiler) transkripsiyonunu artırarak katlanmamış proteinlerin uygun bir şekilde katlanmalarını sağlar. Hafif ER stresi varlığında UPR, hücreyi koruyucu yönde etkilerken, uzun süren ve şiddetli ER stresi koşullarında hücreyi ölüme götüren, hücre kaderini belirleyen anahtar sinyal yolağıdır. Apoptozu tetiklediği durumlarda hastalıkların ortaya çıkması kaçınılmazdır. Özellikle son yapılan çalışmalarda, beyinin spesifik bölgelerinde protein birikimine bağlı gelişen nörodejeneratif hastalıklar ER stresi ile ilişkilendirilmektedir. Dolayısıyla UPR'de önemli rolleri olan moleküler şaperonlara benzer kimyasal şaperonların, ER stresine bağlı gelişen hastalıklarda tedavi edici potansiyelleri tartışılmaktadır. Bu derlemede, nörodejeneratif hastalıklarda ER stresi ve UPR'nin rolü ve bu sinyal yolaklarının olası tedavi edici mekanizmaları, güncel literatüre bağlı olarak değerlendirilmektedir.