Nonlinear mixed effects modelling approach in investigating phenobarbital pharmacokinetic interactions in epileptic patients

Abstract

Developed population PB model may be used in estimating individual CL/F for adult epileptic patients and could be applied for individualizing dosing regimen taking into account dose-dependent effect of concomitantly given VPA.

External validation of the predictive performance of population pharmacokinetic models for phenobarbital in pediatric patients

“…Three studies were conducted in the USA [17, 24, 28], three were conducted in Europe (the Netherlands [27], Serbia [26], and France [25]), and one was conducted in Japan [23]. One model was developed with data from adults [26] and one was from pediatric patients < 19 years old [17]. The remaining five models were established with data from neonates or infants [23–25, 27, 28].…”

“…The remaining five models were established with data from neonates or infants [23–25, 27, 28]. Only two studies were conducted with sample sizes of more than 100 patients [17, 26]. The demographic and pharmacokinetic characteristics of the published models are summarized in Table 2.…”

Análisis crítico y actualización de modelos farmacocinéticos poblacionales de antiepilépticos

“…El rango de edad de los pacientes incluidos en el modelo fue de 15,6 a 92,0 años, en el cual se aprecia una tendencia a la reducción del CL/F con la edad, aunque no llega a ser significativa (figura 5.4). En el modelo estructural, los valores fijados para la Ka y el V/F fueron de 3,0 h -1 y 0,61 L/kg, respectivamente (47,109). El modelo estocástico finalmente considerado incluye un modelo de error exponencial para las VII y VRes (tabla 4.58 y 4.59).…”

“…Aunque la inhibición del metabolismo de PB por parte de VPA es bien conocida y documentada, el efecto de PHT es más controvertido, ya que este fármaco puede actuar por su conocido efecto inductor, sin embargo también se sabe de su capacidad competitiva por los mismos sistemas enzimáticos responsables del metabolismo de PB, por lo que la interacción puede mostrarse en ambos sentidos. Nuestros resultados están de acuerdo con los publicados por Yukawa Los dos modelos popPK publicados para población adulta de PB, analizan: AGE, TBW, BSA, SEX, DCBZ, DVPA, PHTconc, TPM, LTG y GEN (109,130). De estas covariables, únicamente no hemos analizado en nuestro estudio las covariables GEN, por carecer de información genética de los pacientes y PHTconc por no estar disponible para todos los pacientes de nuestro estudio.…”

“…Como ya se comentó, de las variables antropométricas se seleccionó finalmente la BSA, frente al TBW, por conseguir la mayor reducción en el OFV (16,4 vs 14,1) y un menor error de estimación. Otros autores incluyen como medida del tamaño corporal el TBW (130) o ninguna (109). Además, a diferencia de los modelos popPK propuestos por estos autores, el nuestro incluye la contribución a la VII del CL/F de la comedicación concomi-tante tanto con VPA como con PHT, resultados concordantes con los efectos sobre los sistemas enzimáticos responsables de su metabolismo reportados en la bibliografía (47).…”