Nifenazon, Biotransformation beim Menschen

Abstract

Die Biotransformation des Nifenazon beim Menschen wurde nach peroraler Gabe untersucht. Aus dem Urin wurden neben unverandertern Nifenazon vier noch nicht beschriebene Metabolite chromatographisch angereichert und isoliert. 4'-OH-Nifenazon, Nifenazon-N-oxid und NorNifenazon wurden durch 'H-NMR, IR und MS identifiziert, Nor-Nifenazon-N-oxid durch MS und Nor-Nifenazon-Glucuronid als TMS-Derivat charakterisiert. Das Vorkommen von 4-Aminophenazon als Metabolit konnte nicht bestatigt werden. Biotransformatioa of Nifenazoae in ManThe biotransformation of nifenazone in man after oral administration was examined. Besides unchanged nifenazone four new metabolites were enriched and isolated by chromatographic methods. The structures of rl'-OH-nifenazone, nifenazone-N-oxide and nor-nifenazone were identified by mass, 'H-NMR and IR spectroscopy. Indications for the presence of nor-nifenazone-N-oxide were obtained by the MS method. Nor-nifenazone glucuronide was identified by TMS derivatization. The occurrence of 4-aminophenazone as metabolite could not be confirmed.Die Pyrazolinon-Derivate Phenazon und Aminophenazon gehoren zu den altesten synthetisierten Pharmaka. Bereits 1934 wurde der Verdacht geaukrt, dal3 Aminophenazon Agranulocytosen'.') auslosen konnte. Diese Beobachtungen wurden von Plum'', RawLF4), Discombe5) und Hugulef') bestatigt. Aus Griinden der Arzneimittelsicherheit (Nebenwirkungen wie Blutbildveranderungen, anaphylaktische und andere allergische Reaktionen) wurde zum 1. Januar 1983 vom Bundesgesundheitsamt die Zulassung fiir alle Pyrazolinon-Derivate entweder geandert, zuriickgenommen oder der Anwendungsbereich eingeschrankt. Aminophenazon wurde bereits 1978 wegen des Verdachts der Kanzerogenitat in der BR Deutschland verboten. Die pathogenetischen Mechanismen der beschriebenen Nebenwirkungen sind bis jetzt noch nicht vollstandig bekannt. Fur ihre Aufklarung durfte unter anderem die genaue Kenntnis und der Vergleich der Biotransformation der einzelnen Pyrazolinone eine wesentliche Voraussetzung sein. In den letzten Jahren wurde der Metabolismus von Phenaz~n'**'~), Metamizol'o), Propyphenazon". und I~opyrin'~' eingehend untersucht. Fur ein weiteres Pyrazolinon, das antiphlogistische Analgetikum Nifenazon (4-Nicotinamido-2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-on), liegen Untersuchungen aus dem Jahre 1964I4)vor. Danach wird Nifenazon beim Menschen zu 40-90 % unverandert und bis zu 0~6 5 -6~3 1~/ 0 9 0 9 -0~~~ s msom