New mutations, hotspots, and founder effects in Brazilian patients with steroid 5α-reductase deficiency type 2

Abstract

Mutations of the steroid 5alpha-reductase type 2 (SRD5A2) gene in 46,XY subjects cause masculinization defects of varying degrees, due to reduced or impaired enzymatic activity. In this study, sequence abnormalities of the SRD5A2 gene were assessed by polymerase chain reaction with specific primers and automated sequencing analysis in DNA samples from 20 patients with suspected steroid 5alpha-reductase type 2 deficiency from 18 Brazilian families. Eleven subjects presented SRD5A2 homozygous single-base mutations (two first cousins and four unrelated patients with G183S, two with R246W, one with del642T, one with G196S, and one with 217_218insC plus the A49T variant in heterozygosis), whereas four were compound heterozygotes (one with Q126R/IVS3+1G>A, one with Q126R/del418T, and two brothers with Q126R/G158R). Three patients were heterozygous for A207D, G196S, and R266W substitutions. The V89L polymorphism was found in heterozygosis in one of them (with A207D) and in one case with an otherwise normal gene sequence. The A49T variant was also detected in heterozygosis in the second case without other sequencing abnormalities. Four patients harbor yet non-described SRD5A2 gene mutations: a single nucleotide deletion (del642T), a G158R amino acid substitution, a splice junction mutation (IVS3+1G>A), and the insertion of a cytosine (217_218insC) occurring at a CCCC motif. This is the first report of a single-nucleotide insertion in the coding sequence of the SRD5A2 gene. In addition to these new mutations, this investigation reveals the prevalence of G183S substitution among a subset of African-Brazilian patients and presents evidences of the recurrence of already known mutations.

Diagnosis of 5α-Reductase 2 Deficiency: Is Measurement of Dihydrotestosterone Essential?

“…The enzyme consists of 254 amino acids, catalyzing the reduction of the double bond between carbons 4 and 5 in the A ring in a variety of steroid substrates such as testosterone (T), 11 progesterone, and cortisol (1 ). Deficiency in this enzyme is characterized by undervirilization of the male external genitalia at birth due to failure to synthesize dihydrotestosterone (DHT), a hormone that is 10-fold more potent than testosterone in inducing signaling via the androgen receptor (1 ).…”

Amenorréia primária e cariótipo XY: identificando pacientes em risco

“…Embora tanto homens quanto mulheres possam ser homozigotos para mutações nesse gene, a expressão clínica da doença é limitada ao sexo masculino. Contudo, a variabilidade fenotípica observada nesses indivíduos é tão grande que eles podem apresentar desde um fenótipo quase masculino normal com criptorquidia até uma genitália quase feminina com presença de gônadas palpáveis 12,27,28 , como foi o caso de nosso paciente. Quando não orquiectomizadas, as pacientes podem apresentar sinais de virilização durante a puberdade 12 .…”

“…Contudo, a variabilidade fenotípica observada nesses indivíduos é tão grande que eles podem apresentar desde um fenótipo quase masculino normal com criptorquidia até uma genitália quase feminina com presença de gônadas palpáveis 12,27,28 , como foi o caso de nosso paciente. Quando não orquiectomizadas, as pacientes podem apresentar sinais de virilização durante a puberdade 12 . Contudo, tal como observado em nossa paciente, não costumam apresentar desenvolvimento das mamas 12 , o que as diferencia, por exemplo, de indivíduos com a SRA.…”

“…Quando não orquiectomizadas, as pacientes podem apresentar sinais de virilização durante a puberdade 12 . Contudo, tal como observado em nossa paciente, não costumam apresentar desenvolvimento das mamas 12 , o que as diferencia, por exemplo, de indivíduos com a SRA.…”

“…O diagnóstico da deficiência de 5-alfa redutase baseou-se, principalmente, no achado de aumento acentuado da relação T/DHT basal, às custas de uma redução da DHT e elevação da testosterona total em decorrência da falta de conversão periférica da mesma, associado à presença de gônadas palpá-veis e próstata e ausência de desenvolvimento das mamas 12 .…”