New Developments in the Pathogenesis and Therapeutic Targeting of the IDH1 Mutation in Glioma

Abstract

In the last five years, IDH1 mutations in human malignancies have significantly shaped the diagnosis and management of cancer patients. Ongoing intense research efforts continue to alter our understanding of the role of the IDH1 mutation in tumor formation. Currently, evidence suggests the IDH1 mutation to be an early event in tumorigenesis with multiple downstream oncogenic consequences including maintenance of a hypermethylator phenotype, alterations in HIF signalling, and disruption of collagen maturation contributing to a cancer-promoting extracellular matrix. The most recent reports elucidating these mechanisms is described in this review with an emphasis on the pathogenesis of the IDH1 mutation in glioma. Conflicting findings from various studies are discussed, in order to highlight areas warranting further research. Finally, the latest progress in developing novel therapies against the IDH1 mutation is presented, including recent findings from ongoing phase 1 clinical trials and the exciting prospect of vaccine immunotherapy targeting the IDH1 mutant protein.

Validation of a multi-omics strategy for prioritizing personalized candidate driver genes

“…A high mutation frequency of the R132 residue was noted in gliomas and acute myeloid leukemias. Evidence suggested that the IDH1 mutation may be an early event in tumorigenesis with multiple downstream oncogenic consequences [25]. The residue (V294) is located in the isopropylmalate dehydrogenase-like (iso-dh) domain, which is highly conserved across homologous sequences and the mutated-allele was not observed (Figure 5A, left panel).…”

Metabolic regulation of glioma stem-like cells in the tumor micro-environment

“…The IDH1 enzyme is responsible for catalyzing the oxidative decarboxylation of isocitrate into 2-oxoglutarate and mutations in the IDH1 gene is one of the most common in diffuse gliomas, primarily lower grade gliomas [54,55]. The IDH1 mutation and mutations in its homologue IDH2 usually results in loss of normal enzymatic function and the abnormal production of 2-hydroxyglutarate (2-HG) [56].…”

Diagnostic algorithms for astrocytic brain tumors in adults according to revised classification of central nervous system tumors.

“…Мутації ІДГ1 в кодоні 132 (95%) та ІДГ2 в кодоні 172 (5%) призводять до зміни аффіності активних центрів відповідних ферментів з наступною змі-ною напрямку реакції. При цьому декарбокис-лювання є незворотним процесом, тому продук-том зворотної реакції є гідроксіглутарат, який буде синтезуватися клітиною навіть у гетерози-готному стані [16]. Гідроксіглутарат визнаний онкометаболітом, експериментальне введення його у нормальну клітину викликає формування з цієї клітини колонії недодиференційованих клітин, що за певних екстраполяцій нагадує морфологію дифузної астроцитоми, хоча існують і інші гіпотези онкогенезу гліом при мутації ІДГ [16].…”

“…При цьому декарбокис-лювання є незворотним процесом, тому продук-том зворотної реакції є гідроксіглутарат, який буде синтезуватися клітиною навіть у гетерози-готному стані [16]. Гідроксіглутарат визнаний онкометаболітом, експериментальне введення його у нормальну клітину викликає формування з цієї клітини колонії недодиференційованих клітин, що за певних екстраполяцій нагадує морфологію дифузної астроцитоми, хоча існують і інші гіпотези онкогенезу гліом при мутації ІДГ [16]. Подальші, на протязі років, мутації призво-дять до збільшення рівня анаплазії клонів пух-линних клітин з формуванням анапластичної астроцитоми, а потім -вторинної гліобластоми [7;17].…”