Neurotrophe Naturstoffe – ihre Chemie und Biologie

Abstract

Neurodegenerative Erkrankungen und Rückenmarksverletzungen betreffen weltweit etwa 50 Millionen Menschen und verursachen Gesundheitskosten von insgesamt mehr als 600 Milliarden Dollar pro Jahr. Nervenwachstumsfaktoren, d. h. Neurotrophine, sind potenzielle Therapeutika für diese Erkrankungen, denn sie können die Regeneration von Nerven fördern. Durchschnittlich 500 Publikationen jährlich belegen die Bedeutung der Neurotrophine in den biomedizinischen Wissenschaften und ihr Potenzial für therapeutische Anwendungen. Allerdings ist die klinische Verwendung von Neurotrophinen wegen ihres schlechten pharmakokinetischen Profils stark eingeschränkt. Niedermolekulare Verbindungen, die die neurotrophe Aktivität modulieren, bieten hingegen einen vielversprechenden Therapieansatz bei neurologischen Erkrankungen. Die Natur hat für eine beeindruckende Zahl von Naturstoffen mit starken neurotrophen Wirkungen gesorgt. Die aktuellen Strategien zur Synthese dieser Verbindungen sowie deren Fähigkeit, das Wachstum und die Erneuerung von Nervenzellen zu induzieren, bilden den Schwerpunkt dieses Aufsatzes. Es ist davon auszugehen, dass neurotrophe Naturstoffe nicht nur als Leitstrukturen in der Wirkstoffentwicklung genutzt werden können, sondern auch für das nächste große Projekt der Biomedizin: die Kartierung der Hirnaktivität (BAM, Brain Activity Map).

Total Synthesis of Jiadifenolide

“…Given the important regulatory role of neurotrophins in the central nervous system, jiadifenolide represents a valuable small-molecule lead for the potential therapeutic treatment of neurodegenerative conditions such as Alzheimer’s disease. 2 Its low natural abundance (1.5 mg kg −1 plant material) makes total synthesis of particular importance for the preparation of sufficient quantities for further biological evaluation and to enable access to a range of analogues for structure–activity relationship (SAR) profiling. 3 …”

“…Our interest in jiadifenolide derives not only from its potent bioactivity, but also from its complex seco -prezizaane skeleton, placing it amongst the Illicium family of sesquiterpenoids, 4 which has garnered substantial synthetic attention. 2a , 5 Jiadifenolide’s intricate and densely functionalized caged pentacyclic structure ( 1 ) comprises four rings emanating from a central, highly substituted B-ring cyclohexane. This poses particular synthetic challenges, most notably the controlled introduction of five contiguous quaternary stereocenters, which we aimed to address as part of a concise and efficient total synthesis, 6 following that first reported by Theodorakis in 2011 and most recently by Sorensen (2014).…”

Decarbonylative CC Bond‐Forming Reactions of Saccharins by Nickel Catalysis: Homocoupling and Cycloaddition

“…Jiadifenolide was also found to significantly potentiate neurite outgrowth in primary cultured rat cortical neurons at a concentration of 10 n M 1. This compound belongs to a growing class of natural products which offers new entities with promising neurotrophic properties, as well as compelling objectives for undertakings in chemical synthesis 3. In 2011, Theodorakis and co‐workers described their impressive, pioneering synthesis of jiadifenolide 4.…”

An Enantiospecific Synthesis of Jiadifenolide

“…[1] This compound belongs to a growing class of natural products which offers new entities with promising neurotrophic properties, as well as compelling objectives for undertakings in chemical synthesis. [3] In 2011, Theodorakis and co-workers described their impressive, pioneering synthesis of jiadifenolide. [4] Herein, we describe the ideas and reactions which permitted our laboratory to achieve a concise, enantiospecific synthesis of this pentacyclic natural product.…”