Neurotoxins: Free Radical Mechanisms and Melatonin Protection

Abstract

Toxins that pass through the blood-brain barrier put neurons and glia in peril. The damage inflicted is usually a consequence of the ability of these toxic agents to induce free radical generation within cells but especially at the level of the mitochondria. The elevated production of oxygen and nitrogen-based radicals and related non-radical products leads to the oxidation of essential macromolecules including lipids, proteins and DNA. The resultant damage is referred to as oxidative and nitrosative stress and, when the molecular destruction is sufficiently severe, it causes apoptosis or necrosis of neurons and glia. Loss of brain cells compromises the functions of the central nervous system expressed as motor, sensory and cognitive deficits and psychological alterations. In this survey we summarize the publications related to the following neurotoxins and the protective actions of melatonin: aminolevulinic acid, cyanide, domoic acid, kainic acid, metals, methamphetamine, polychlorinated biphenyls, rotenone, toluene and 6-hydroxydopamine. Given the potent direct free radical scavenging activities of melatonin and its metabolites, their ability to indirectly stimulate antioxidative enzymes and their efficacy in reducing electron leakage from mitochondria, it would be expected that these molecules would protect the brain from oxidative and nitrosative molecular mutilation. The studies summarized in this review indicate that this is indeed the case, an action that is obviously assisted by the fact that melatonin readily crosses the blood brain barrier.

Thymic Hormones, Antioxidant Enzymes and Neurogenesis of Bulbus Olfactorius in Rats With Parkinsonism: The Effect of Melatonin

“…Існує думка, що саме оксидативний стрес -один із ключових факторів ушкод-ження клітинних мембран, органел і нуклеї-нових кислот дофамінергічних нейронів та їх наступної загибелі [5]. Навпаки, у головному мозку на тлі зростання вмісту вільних ради-калів та активних форм кисню зменшується синтез антиоксидантних ферментів [6].…”

“…Серед останніх гормон епіфіза мелатонін пригнічує розвиток ХП/паркінсонізму в екс-периментальних і клінічних умовах [21][22][23]. Він виявляє широкий спектр біологічної активності, показана його участь у антиок-сидантному захисті організму [6,24]. Так, цей гормон -один із найпотужніших прямих антиоксидантів, що поглинає ендогенні віль ні радикали (гідроксильний радикал, суперок-сидний аніон-радикал, синглетний кисень, оксид азоту) і зберігає макромолекули клітин (білки, жири, ядерну та мітохондріальну ДНК) від окисного пошкодження.…”

“…Спостерігається підсилення активності саме СОД і каталази, які формують єдину координовану пару в своїй антиоксидантній діяльності [32]. Дія мелатоніну на активність цих ферментів ре-алізується на генетичному рівні підсиленням експресії mRNA [6]. При цьому він поперед-жує індукцію прооксидантного фермента мітохондріальної індуцибельної NO-синтази у клітинах чорної субстанції і стріатума ми-шей із моделлю ХП [35].…”

“…При цьому він поперед-жує індукцію прооксидантного фермента мітохондріальної індуцибельної NO-синтази у клітинах чорної субстанції і стріатума ми-шей із моделлю ХП [35]. Оскільки дисфунк-ція мітохондрій -важлива патогенетична ланка ХП/паркінсонізму, треба відмітити протекторно-пригнічувальну дію мелатоні-Рис.1 Активність супероксиддисмутази (а), каталази (б), глутатіонпероксидази (в), глутатіонредуктази (г) у стріатумі щурів: 1 -псевдооперовані, 2 -без рухової асиметрії в апопорфіновому тесті, 3 -із руховою асиметрією, 4 -без ру-хової асиметрії та із введенням мелатоніну, 5 -із руховою асиметрією та введенням мелатоніну; *Р<0,05 порівняно із псевдооперованими тваринами ну на пори мітохондрій [6]. Доведено, що їх відкривання за умов дії вільних радикалів супроводжується виходом у цитозоль цитох-рому С, який активує цитоплазматичні каспа-зи, що призводить до підсилення останніми протеолізу клітинних білків і сприяє розвитку апоптозу клітин нервової системи.…”

“…Нами раніше виявлена подібна здатність мелатоніну при його введен-ні тваринам перед експериментальним моде-люванням геміпаркінсонізму [21]. Позитивний вплив гормону саме за умов зміни активності антиоксидантних ферментів узгоджується з даними літератури щодо модулювальної дії на порушені функції організму [6,25,26].…”