Neurosteroid Actions in Memory and Neurologic/Neuropsychiatric Disorders

Abstract

Memory dysfunction is a symptomatic feature of many neurologic and neuropsychiatric disorders; however, the basic underlying mechanisms of memory and altered states of circuitry function associated with disorders of memory remain a vast unexplored territory. The initial discovery of endogenous neurosteroids triggered a quest to elucidate their role as neuromodulators in normal and diseased brain function. In this review, based on the perspective of our own research, the advances leading to the discovery of positive and negative neurosteroid allosteric modulators of GABA type-A (GABA A ), NMDA, and non-NMDA type glutamate receptors are brought together in a historical and conceptual framework. We extend the analysis toward a state-of-the art view of how neurosteroid modulation of neural circuitry function may affect memory and memory deficits. By aggregating the results from multiple laboratories using both animal models for disease and human clinical research on neuropsychiatric and age-related neurodegenerative disorders, elements of a circuitry level view begins to emerge. Lastly, the effects of both endogenously active and exogenously administered neurosteroids on neural networks across the life span of women and men point to a possible underlying pharmacological connectome by which these neuromodulators might act to modulate memory across diverse altered states of mind.

Clock-Controlled Mitochondrial Dynamics Correlates with Cyclic Pregnenolone Synthesis

“…Indeed, neurosteroids—such as pregnenolone, allopregnanolone, or dehydroepiandrosterone—modulate neurotransmission by acting as allosteric modulators of neurotransmitter receptors (e.g., NMDA or GABA receptors) [ 8 ]. As they regulate important processes, such as learning and memory, they represent an attractive therapeutic target in brain disorders, including Alzheimer’s disease (AD), epilepsy, and mood disorders [ 8 , 9 ]. Strikingly, the link between neurosteroid synthesis and the circadian clock remains elusive until today.…”

Neurosteroids and Seizure Activity

“…Depending on their concentration, neurosteroids can directly activate receptors (in the case of high concentrations) or act as potent positive allosteric agonists (in the case of low concentrations) (12)(13)(14)(15). In addition, these compounds can have a positive or a negative impact on the modulation of GABA-A receptor activity.…”

Influence of urokinase gene knockout in C57BL/6-Plautmi.IBug-This Plau6FDhu/GFDhu mice on levels of brain neurotrophin receptors in experimental melanoma developing in presence of chronic neurogenic pain

“…Экспериментальная медицина В ыявление локального синтеза нейростероидов в ЦНС продемонстрировало неканонический механизм их действия в качестве химических нейротрансмиттеров в синапсах без транспорта через системную циркуляцию и транспорт через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [1,2]. Cтероидные гормоны оказывают нейротрофическое и нейропротективное действие на мозг через активацию внутриклеточных сигнальных путей, способствующих выживанию нейронов [3].…”

“…Cтероидные гормоны оказывают нейротрофическое и нейропротективное действие на мозг через активацию внутриклеточных сигнальных путей, способствующих выживанию нейронов [3]. Липофильные стероидные гормоны, такие как прогестерон, эстрадиол и тестостерон, также пересекают ГЭБ и легко получают доступ к ЦНС, где они действуют на элементы геномного ответа, оказывая свое влияние, как через ядерные, так и неядерные рецепторы [2]. Кроме гипоталамуса, рецепторы половых гормонов обнаруживаются практически во всех областях нервной системы и включают тонкую двигательную регуляцию, болевые механизмы, судорожную активность, настроение, когнитивные функции и нейропротекцию [4].…”