Neuromelanin organelles are specialized autolysosomes that accumulate undegraded proteins and lipids in aging human brain and are likely involved in Parkinson’s disease

Abstract

During aging, neuronal organelles filled with neuromelanin (a dark-brown pigment) and lipid bodies accumulate in the brain, particularly in the substantia nigra, a region targeted in Parkinson’s disease. We have investigated protein and lipid systems involved in the formation of these organelles and in the synthesis of the neuromelanin of human substantia nigra. Membrane and matrix proteins characteristic of lysosomes were found in neuromelanin-containing organelles at a lower number than in typical lysosomes, indicating a reduced enzymatic activity and likely impaired capacity for lysosomal and autophagosomal fusion. The presence of proteins involved in lipid transport may explain the accumulation of lipid bodies in the organelle and the lipid component in neuromelanin structure. The major lipids observed in lipid bodies of the organelle are dolichols with lower amounts of other lipids. Proteins of aggregation and degradation pathways were present, suggesting a role for accumulation by this organelle when the ubiquitin-proteasome system is inadequate. The presence of proteins associated with aging and storage diseases may reflect impaired autophagic degradation or impaired function of lysosomal enzymes. The identification of typical autophagy proteins and double membranes demonstrates the organelle’s autophagic nature and indicates that it has engulfed neuromelanin precursors from the cytosol. Based on these data, it appears that the neuromelanin-containing organelle has a very slow turnover during the life of a neuron and represents an intracellular compartment of final destination for numerous molecules not degraded by other systems.

Dopamine, Oxidative Stress and Protein–Quinone Modifications in Parkinson's and Other Neurodegenerative Diseases

“…Then, vulnerability of DA neurons in PD is related to their NM content. [60] Thep rotective effects of NMs can thus be ascribed to the elimination of reactive quinones from the cytosol, which are then bound as units of the growing melanic component of the melanin-protein conjugate and trap potentially toxic metal ions,p articularly iron and copper, by chelation in the NM matrix. [24] There is no evidence for the involvement of enzymatic reactions in the DA oxidation process to NM, and tyrosinase,r esponsible for the formation of peripheral melanins, [156] was not found in aproteomic analysis of NM.…”

Dopamin, oxidativer Stress und Protein‐Chinonmodifikationen bei Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen

“…[53] Da auf den Elektronentransfer oft irreversible Reaktionen folgen, lässt sich aus den E8 8-Werten nicht zwingend der bevorzugte Reaktionsweg ableiten;a uch der pH-Wert des Mediums und die Wechselwirkung mit der Membran sind weitere wichtige Aspekte.Das Redoxpotential von DASQ/DAwurde noch nicht bestimmt, sollte aber nahe bei dem des Paars DAQ/DAl iegen, weil die beiden Redoxschritte in der cyclischen Voltammetrie auch bei unterschiedlichen Geschwindigkeiten nicht aufgelçst werden. [60] In jedem Fall reagiert DAQ-egal, ob es in einem Schritt aus DA oder über DASQ gebildet wurdemit Reduktionsmitteln und Nucleophilen (Schema 2). 0.43 V, nimmt aber bei pH 5.5 leicht auf ca.…”

“…[153,154] Die Biosynthese von NM wird durch die Oxidation von Catecholaminen zu reaktiven Chinonen eingeleitet, entweder durch Autoxidation oder,w ahrscheinlicher, durch metallkatalysierte Oxidation, [155] und wird durch vorhandene Keime aggregierter Amyloidproteine und -peptide,m it denen die Chinone schnell reagieren, begünstigt. [60] Die schützende Wirkung der NMs kann daher der Entfernung reaktiver Chinone aus dem Cytosol zugeordnet werden, die anschließend als Untereinheiten des wachsenden Melaninkomplexes im Melanin-Protein-Konjugat gebunden werden und mçglicherweise toxische Metallionen, insbesondere Eisen und Kupfer, durch Chelatbildung in der NM-Matrix abfangen. Ty rosinase, die die peripheren Melanine bildet, [156] wurde bei der Proteomanalyse von NM nicht nachgewiesen.…”

“…[24] Es gibt keine Hinweise auf die Beteiligung enzymatischer Reaktionen am DA-Oxidationsprozess zu NM. [24,27,60,157] Der Beginn des NM-Biosyntheseweges kann zur Gegenwart cytosolischer Keime oligomerer Proteine oder aggregierter Peptide zurückverfolgt werden. [60] Die schützende Wirkung der NMs kann daher der Entfernung reaktiver Chinone aus dem Cytosol zugeordnet werden, die anschließend als Untereinheiten des wachsenden Melaninkomplexes im Melanin-Protein-Konjugat gebunden werden und mçglicherweise toxische Metallionen, insbesondere Eisen und Kupfer, durch Chelatbildung in der NM-Matrix abfangen.…”

“…[24,27,60,155,157] Interessant ist, dass NM und Ab wichtige Merkmale gemeinsam haben;sie sind unlçslich und häufen sich im Gehirn mit dem Alter an. [24,27,60,155,157] Interessant ist, dass NM und Ab wichtige Merkmale gemeinsam haben;sie sind unlçslich und häufen sich im Gehirn mit dem Alter an.…”