Neuroendocrine influence on thymic haematopoiesis via the reticulo-epithelial cellular network

Abstract

The thymus provides an optimal cellular and humoral microenvironment for a cell line committed differentiation of haematopoietic stem cells. The immigration process requires the secretion of at least one peptide, called thymotaxin, by cells of the reticulo-epithelial (RE) network of the thymic stromal cellular microenvironment. The thymic RE cells are functionally specialised based on their intrathymic location and this differentiation is modulated by various interaction signals of differentiating Thymocytes and other nonlymphatic, haematopoietic stem cells. The subcapsular, endocrine, RE cell layer is comprised of cells filled with periodic acid Shiff's-positive granules, which also express A2B5/TE4 cell surface antigens and MHC Class I (HLA A, B, C) molecules. Thymic nurse cells also produce thymosins beta 3 and beta 4 and display a neuroendocrine cell specific immunophenotype (IP): Thy-1+, A2B5+, TT+, TE4+, UJ13/A+, UJ127.11+, UJ167.11+, UJ181.4+ and presence of common leukocyte antigen (CLA+). Cortical RE cells express a surface antigen, gp200-MR6, which plays a significant role of thymocyte differentiation. Medullar RE cells display MHC Class II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) molecule restriction. Thymic RE cells also produce numerous cytokines that are important in various stages of haematopoietic cell activation and differentiation. The co-existence of pituitary hormone and neuropeptide secretion, as well as the production of a number of interleukins and growth factors, and expression of receptors for all, by RE cells is an unique molecular biological phenomenon. Thymic neuroendocrine polypeptides are the source of self antigens presented by the MHC molecules to differentiating haematopoietic stem cells. On the level of individual RE cells, the numerous projections associated with a single cell, which engulf developing lymphocytes, nurturing and guiding them in their maturation, may differ in their hormone production and/or hormone receptor expression profile, thus allowing a single cell to be involved in distinct, separate steps of the T-cell and other haematopoietic cell maturation process. Thymic RE cells represent an important cellular and humoural network within the thymic microenvironment and are involved in the homeopathic regulation mechanisms of the multicellular organism. The intrathymic T-lymphocyte selection is a complex, multistep process, influenced by several functionally specialised RE cells and under immuno-neuroendocrine regulation control reflecting the dynamic changes of the mammalian organism.

Ανοσοφαινοτυπική Μελέτη Της Επιθηλιακής Κυτταρικής Διαφοροποίησης Του Θύμου

“…(250,251,252,253,254) Ο θύμος αδένας είναι ένα σημαντικό όργανο, όπου λαμβάνουν χώρα αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στο ανοσοποιητικό σύστημα και το νευροενδοκρινές σύστημα. (147,170,202,251) Συνεχώς αυξάνονται τα στοιχεία που υποδεικνύουν ότι θυμικά επιθηλιακά κύτταρα συμμετέχουν στην εκπαίδευση των θυμοκυττάρων σε νευροενδοκρινείς αρχές εκφράζοντας ένα ευρύ φάσμα από πρωτεΐνες νευροενδοκρινούς διαφοροποίησης, οι οποίες είναι η πηγή αυτό-αντιγόνων που παρουσιάζονται στα προ Τ-κύτταρα από το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC). (133,255,256) Αυτή η παρουσίαση μπορεί να είναι υπεύθυνη για την εγκαθίδρυση της κεντρικής ανοχής στις νευροενδοκρινείς λειτουργίες.…”

“…Βιμεντίνη εκφράστηκε σε όλα τα επιθηλιακά κύτταρα, δεσμίνη ανιχνεύθηκε στα μυελικά θυμικά επιθηλιακά κύτταρα και στα σωμάτια Hassall ενώ ακτίνη λείων μυϊκων ινών δεν ανιχνεύθηκε στα θυμικά επιθηλιακά κύτταρα. Επειδή μία σημαντική κοινή λειτουργία των θυμικών επιθηλιακών κυττάρων και των δενδριτικών κυττάρων είναι η πρόσληψη, επεξεργασία και παρουσίαση των αντιγόνων, (3,250,251) Ορισμένες μελέτες δείχνουν μια συσχέτιση ανάμεσα στην έκφραση πρωτεΐνης PGP 9.5 και του πολλαπλασιασμού του κυττάρου σε αρκετούς τύπους κυττάρων και υπάρχουν πειραματικά δεδομένα για τη διαμεσολάβηση του TrkA στον επαγόμενο από τον αυξητικό παράγοντα νεύρων (NGF) πολλαπλασιασμό στα επιθηλιακά κύτταρα. (271,280,281,282,286,287) Για το λόγο αυτό, η έκφραση της πρωτεΐνης PGP 9.5 και του TrkA στα θυμικά επιθηλιακά κύτταρα αναλύθηκε σε διαδοχικές ιστολογικές τομές συγκριτικά με τα πρότυπα έκφρασης της πρωτεΐνης Ki67 (που εκφράζεται σε κύτταρα που βρίσκονται σε φάσεις G1, S, G2 και Μ, ενώ δεν εκφράζεται σε κύτταρα που ευρίσκονται σε φάση Go) στα ίδια κύτταρα.…”

“…(283) Δεν παρατηρήθηκε παράλληλη έκφραση ανάμεσα στη πρωτεΐνη Ki67 και την πρωτεΐνη PGP 9.5 ή τον TrkA διότι χαμηλή έκφραση Ki67 ανιχνεύτηκε στα φλοιικά και μυελικά θυμικά επιθηλιακά κύτταρα ενώ η πρωτεΐνη PGP 9.5 εκφράστηκε κατά προτίμηση στα φλοιικά θυμικά επιθηλιακά κύτταρα και ο TrkA έδειξε ενδιάμεσα επίπεδα έκφρασης στα μυελικά θυμικά επιθηλιακά κύτταρα και χαμηλή έκφραση στα φλοιικά θυμικά επιθηλιακά κύτταρα. 147,251,[257][258][259][260]263,264) σχετίζεται με την ιδιαίτερη ικανότητα του μυελικού επιθηλίου του θύμου να εκφράζει ένα ευρύ φάσμα από αντιγονικά χαρακτηριστικά άλλων ιστών. (265,266,267,268,288).…”

“…Με αυτό τον τρόπο προσπαθήσαμε να καθορίσουμε αν οι πρωτεΐνες νευρικής και νευροενδοκρινικής διαφοροποίησης και οι υποδοχείς του αυξητικού παράγοντα νεύρων (NGF) εκφράζονται από επιθηλιακά κύτταρα, από δενδριτικά κύτταρα και από μακροφάγα. Επιπλέον μελετήσαμε τα πρότυπα έκφρασης διαφόρων τύπων κερατινών σε σχέση με τις πρωτεΐνες νευρικής και ενδοκρινικής διαφοροποίησης για να διαπιστώσουμε αν συγκεκριμένες πρωτεΐνες νευρικής και νευροενδοκρινικής διαφοροποίησης συνεκφράζονται με συγκεκριμένους τύπους κερατινών.Επειδή μία σημαντική κοινή λειτουργία των θυμικών επιθηλιακών κυττάρων και των δενδριτικών κυττάρων είναι η πρόσληψη, επεξεργασία και παρουσίαση των αντιγόνων,(3,250,251) ετέθη το ερώτημα αν κάποιοι υποπληθυσμοί των θυμικών επιθηλιακών κυττάρων εκφράζουν δείκτες διαφοροποίησης δενδριτικών κυττάρων.Για αυτό το λόγο χρησιμοποιήσαμε ανοσομορφολογική ανάλυση επί διαδοχικών ιστολογικών τομών χρωσμένων θυμικών κυττάρων που εκφράζουν β-τουμπουλίνη ΙΙ, ΙΙΙ και ΙV με στόχο να διαπιστώσουμε αν διαφορετικοί πληθυσμοί των ανθρώπινων θυμικών επιθηλιακών κυττάρων εκφράζουν διαφορετικούς ισότυπους β-τουμπουλίνης.…”